潮汕为何食管癌高发?真可能是基因出了问题

陈养凯
2016-06-02 09:04
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中山大学肿瘤防治中心贾卫华团队,历时五年,绘制出广东食管鳞状细胞癌遗传变异图谱。这也是广东科学家首次,较为完整呈现广东食管鳞癌基因全景图。

潮汕食管癌死亡率居高不下

除了被称为广东癌的鼻咽癌外,食管癌是另一令老广闻之色变的癌症。中国是全球食管鳞状细胞癌的高发区。全国存在6个食管癌死亡率大于3倍总体率的高发区,分布于山西、广东(潮汕)、河北、江苏、四川、河南。近年来一些科学家研究发现,我国各地食管癌死亡率逐年下降,唯独广东潮汕地区这一高发区仍然居高不下,与全国食管癌死亡率下降33%的趋势很不一致。潮汕地区食管癌患病率为1/1000, 死亡率为28.52/10 万, 高于全国16.70/10 万与广东22.86/10万的死亡水平。1990~1992 年全国死因回顾调查, 潮汕的南澳( 海岛)、揭阳与饶平三县同为全国食管癌高发区, 南澳县食管癌死亡率为114.90/10 万, 居国内地区死亡率第二位。更令医生们沮丧的是,食管癌5年生存率仅为20.9%。在中国的食管癌九成为鳞癌。很多食管癌病人发现时已是晚期,进展快且预后差。


广东是食管癌高发大省,人群具有独特的遗传背景及生活习惯。提到食管癌,很多人会想到潮汕人的两大饮食习惯:爱吃咸菜,爱喝功夫茶。潮汕百姓有食用盐腌海鲜、盐腌蔬菜(如咸菜、萝卜干)与鱼露等习惯,这些食物含有霉变、苯并芘和亚硝胺,是已被公认的致癌物质。根据有关研究:多食盐腌食品与鱼露具有食管癌危险性;南澳岛缺乏新鲜蔬菜,咸菜为居民常年食用,饮用水中亚硝酸盐的含量高;居民尿总-亚硝基化合物(TNOC)水平也较高;环境亚硝胺因素可能在南澳食管癌病因学中起着重要作用。不过,吃咸菜是不是高危因素也仍然不能确定,科学家仍然要继续加强研究。而潮汕地区居民爱喝滚烫的功夫茶,这与食管癌高发有直接关系么?有研究提示饮用热烫饮料,是潮汕食管癌的高危因素。然而,潮汕百姓日常三餐食物过烫与否,喝功夫茶是食管癌的保护因素还是危险因素,目前尚存争议,有待进一步查证。

那么,老广尤其是潮汕地区居民,在基因方面是否有特别之处?正是基于这一背景,2011年,中山大学肿瘤防治中心贾卫华教授领衔,中山大学、美国NIH等多家机构的科研人员组成的国际合作团队,率先开展了广东地区食管鳞癌全基因组及全外显子组测序。今年4月,该研究成果在Cell出版集团、国际著名遗传学杂志《Am J Hum Genet》在线发表。此前也有科学家在中国食管癌病人中做过类似的研究,有一部分广东病例。但是专门针对广东地区做食管癌全基因组测序还是第一次。

对67个广东食管癌患者基因测序

以往对食管癌基因突变的研究主要使用候选基因测序的方法,不能全面分析肿瘤基因组上所有的突变。近年来新一代测序技术、基因的表达谱分析的发展不单降低了科研成本而且可以测得更精细了。贾卫华的团队对食管癌的研究是基于全基因组测序技术可以检测全基因组范围内所有的点突变;可以将染色体结构变异的分辨率精确到碱基水平,并且可以发现基因之间相互融合的现象。“我们对67个广东食管鳞癌患者的肿瘤及癌旁正常组织进行全基因组或外显子组测序。”贾卫华介绍,这种全基因组测序全面覆盖了人的30亿个碱基,数据量非常大。

中大肿瘤防治中心2号楼9楼实验室,贾卫华教授和她的团队部分成员合影。

此前国内科学家对北方食管鳞癌进行过全基因组测序。贾卫华介绍,本次研究发现,同中国北方食管鳞癌相比,广东地区食管鳞癌的突变谱有较多的不同。团队成员、中山大学分子医学博士陈元滨解释,他们在研究中发现,同中国北方食管鳞癌相比,广东地区食管鳞癌的突变谱有较多的不同。其中VANGL1是广东食管鳞癌中新发现的有害突变基因。实验表明,VANGL1编码的蛋白在食管上皮细胞中是一种WNT信号通路的抑制因子,在正常状态下起到抑癌基因作用;而突变可以导致VANGL1编码的蛋白失去对WNT通路的抑制作用,进而促进细胞的异常增殖。

不过目前尚未清楚,这些差异是不是广东特有的现象,贾卫华说,由于目前样本量仍有限,目前还不能完全确认这一差异一定是广东特有。现在他们继续着手深入研究,希望发现广东食管鳞癌的特异性。若未来能发现,将为食管鳞癌的精准治疗打下基础。

“关键因子”会影响肿瘤转移

除了描绘基因变异图谱,研究中还有不少亮点。在显微镜下,病理专家的眼里,与正常细胞相比,癌细胞面目“非常狰狞”,贾卫华说,肿瘤的基因组可以用“狰狞”来形容,因为基因改变非常巨大。拿着基因变异图谱,贾卫华指着上面交叉的线条说,这些线条看起来“乱七八糟”,因为食管癌基因之间出现相互融合,这些线就说明了它们的融合。这也意味着它更为复杂。


中大肿瘤中心绘制广东食管鳞状细胞(癌)遗传变异图谱。

贾卫华的研究团队首次发现,广东食管鳞癌中染色体结构变异可导致miR-4707-5p的异常高表达。miR-4707-5p可以通过靶向抑制ADARB1下调细胞粘附因子E-cadherin,进而促进食管癌细胞的转移。miR-4707-5p是一种人类的微小RNA,“就好像一个开关和调控按钮,对靶基因起着调节作用。”贾卫华说,它的异常会影响肿瘤的转移。

此外,贾卫华还重点关注了遗传变异与患者预后的关系。结合基因表达分析和对患者的随访,他们观察发现广东食管鳞癌组织中NOTCH1基因突变和低表达与患者生存期较长显著相关,提示NOTCH1可能是食管鳞癌的一个重要的治疗靶点。

过去5年中的研究非常艰难。贾卫华介绍,测序之后面对海量的复杂数据,找出特征性的结构变化,很艰巨。找出了基因变异,还要经历验证、细胞学实验、体内实验等一系列工作。目前基因图谱绘制出来,算是搭建了一个平台。这只是初期结果的报道,未来陆续会有新发现。

出品:南方都市报科学新闻工作室 主持:陈养凯

采写:南都记者 薛冰妮 何奎山 通讯员 黄金娟 摄影:南都记者 马强

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