吸烟、人口结构老化和大气污染等诸多因素的叠加，使得肺癌成为了公认的头号恶性肿瘤。其中有基因突变的，有靶向药物治疗。但没有EGFR基因突变或ALK重排的肺癌患者，靶向药无效，传统的手术、放疗、化疗效果平平。如何提升治疗效果，让这部分患者获益，备受关注。

北京时间8日晚，国际肺癌研究协会主办的世界肺癌大会上，由中山大学肿瘤防治中心肺癌首席专家张力教授领衔的ORIENT-11研究结果正式发布。作为我国首个免疫联合化疗用于一线非鳞状非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照III期研究，达伯舒联合化疗显著降低疾病进展风险，与其它PD-1抑制剂比较，风险比甚至更低，并可快速达到肿瘤缓解。这一重大研究突破为国内广大肺癌患者带来了生的希望。

张力教授在第21届世界肺癌大会上公布达伯舒®（信迪利单抗）联合化疗临床三期研究结果。

现代医学与癌症的抗争，在经历了早先的杀（手术）、烧（放疗）、毒（化疗）三大主流模式后，治疗有效性已经接近了瓶颈。要进一步提升肺癌的治疗效果，则需要从癌症形成的机理、模式入手，提出更有针对性的举措。通过长期的研究发现，对于恶性肿瘤细胞，人体自身的免疫系统是能够对其进行发现、绞杀的。随后肿瘤细胞之所以能够在人体内恣意的生长、扩散，则是因为它变狡猾了，它能通过一些特殊的手段，骗过免疫系统，让免疫系统觉得它是好细胞，不加以鉴别、驱赶和扼杀。

张力教授研究涉及的国产药物，是首个刊登在权威医学期刊——《柳叶刀·血液学》的中国免疫治疗产品

魔高一尺、道高一丈。针对恶性肿瘤的这一特性，现代医学领域也一直在进行着研究，并开发出了被称为肿瘤抗体或单抗的免疫检查点抑制剂。

张力教授表示，免疫检查点抑制剂的主要作用机制是通过调节自身免疫系统的功能达到抗肿瘤的目的。免疫检查点是每个人身上都正常存在的免疫功能调控点，作用是使人体的免疫系统维持在一个平衡的状态。

举例来说，人体正常细胞会表达特定的生物标记物，免疫系统通过这些特定的蛋白标记物识别正常组织细胞，避免对其进行主动攻击，这本身是我们自己的一个生理保护机制。其中PD-1和PD-L1，就是我们免疫系统的一对检查点，免疫细胞上面表达免疫细胞（T淋巴细胞）表达PD-1，而肿瘤细胞会表达PD-L1；两者结合，肿瘤细胞就被误认为正常细胞，人体的免疫细胞就不去攻击它。肿瘤细胞就是利用这个机制，也表达PD-L1，这样一来，免疫系统就不去攻击肿瘤细胞了。两者结合，通过信号传导让T细胞失去杀伤功能，没法攻击肿瘤细胞。现在的PD-1抑制剂的作用机制就是阻断PD-1与/PD-L1结合，恢复人体的免疫细胞的活性的结合，重新激活免疫细胞的活性，从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。

这个过程，就是帮助人类的免疫系统，识别、发现出恶性肿瘤，这个类似松刹车的过程，正是用人类自身的免疫力去抑制肿瘤的恣意生长。

张力教授表示，此类PD-1抑制剂在全球已经有数个品种，在多个瘤种的适应证中都获得了批准，此次临床试验围绕的是拥有自主知识产权且唯一纳入我国医保目录的PD-1产品——信达生物与礼来制药共同研发的达伯舒。

“达伯舒是一款抗PD-1全人源单克隆抗体，在国内已经获得了复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的适应证。这次的研究，主要针对晚期非小细胞肺癌，同样是与化疗联合治疗。”

肺癌的组织学类型主要包括腺癌跟鳞癌，腺癌跟鳞癌所用的化疗方案是不一样的，ORIENT-11研究是非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，也就是以腺癌为主，是免疫治疗联合化疗，跟单纯化疗做头对头比较。该试验也是国内首个免疫联合化疗用于一线非鳞非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照III期研究。研究在全国的48家中心开展，研究入组时间接近一年，大约从2018年8月到2019年7月，全国总共招募了397例患者。患者随机分成两组，一组是单纯化疗加安慰剂，另一组是化疗联合达伯舒，治疗一直持续至患者达到疾病进展。

中山大学肿瘤防治中心肺癌首席专家张力教授

值得一提的是此次研究设计还纳入了一些人性化考量。为使更多患者有机会接受免疫治疗，而安慰剂组的患者数量相对减少。试验方案在患者随机比例上人性化设计了2:1的配置，也就是两个患者人进化疗联合免疫治疗组，一个患者进化疗加安慰剂组。同时考虑到免疫治疗单药已经获批用于二线治疗，研究设计了安慰剂组的患者是可以在进展揭盲后免费使用达伯舒，保障他们的后续获益。

这个临床试验实际早在今年1月份已经宣布，期中分析达到主要研究终点。尽管当时没有公布具体数据，但已知获得了一个阳性的结果，即达伯舒联合化疗组是明显优于单纯化疗组的。达伯舒联合化疗组的中位无进展生存期是8.9个月，也就是从治疗开始接近9个月肿瘤都不进展，而单纯化疗组的患者，治疗到5个月就进展了；联合治疗组的无进展生存时间延长了将近4个月，肿瘤进展风险下降了52%，风险比是0.482。

此外达伯舒联合化疗可快速达到肿瘤缓解(至肿瘤缓解时间平均为1.5月，而既往方案则需要2.6月)。“这是一个非常好的阳性的结果。”

“我们把研究结果投到了2020世界肺癌大会。其中8日的主题论坛总共只有三个全体大会报告，这个研究结果，是此次三个全体大会报告之一。研究的具体数据也在主题论坛环节向全世界进行了宣布。”

张力透露，另一个好消息是此项研究也被世界肺癌领域里最高水平的杂志之一，JTO《胸肿瘤学期刊》接收，并在8日报告当天上线正式发表。“研究文章是以快速通道形式提交的，大家可以想象一下，7月20日完成投稿，8月8日上线，足以说明研究内容的科学性、先进性让业界期待。这次的临床试验，让我国的肺癌免疫治疗研究在世界肺癌大会口头报告的同天被全球权威杂志线上发表，是中国国产抗肿瘤药物的又一个零的突破。”

国际肺癌领域知名期刊《Journal of Thoracic Oncology》同日在线发表了最新的临床三期研究结果

“关于研究还有一点需要说明，这一次入组的患者，并不是那些适合靶向治疗的人群。肺癌在免疫治疗面世之前，最热的就是靶向治疗。而本项研究入组的患者，EGFR和ALK都是野生型的，也就是他们并不合适靶向治疗。对于不合适靶向治疗的患者来讲，在2018年之前的治疗只有化疗，这也是为什么这次的临床试验对照组选择了化疗。”

张力教授表示，大家可以从此次研究中看到的，单纯化疗的客观有效率只有30%左右，而且缓解期很短，在这个临床试验中，无进展期只有5个月，就是化疗几乎一停肿瘤就进展了。那么患者生存期怎么样？晚期非小细胞肺癌，如果没有适合的靶向治疗，大概的中位总生存期是10-11个月，有一半患者能够活过一年，已经相当不错了。如果不打化疗，不做治疗，活过一年的比例是10%，即一年生存率只有10%；打了化疗，50%的患者能活过一年。现在化疗加上达伯舒的数据是，PFS也就是无进展生存期就有8.9个月了。目前这一组患者现在总生存期还没有成熟，截至中期分析，约80%的患者还生存，1年的生存率接近70%。

所以这次研究的结果就是化疗联合达伯舒的效果明显比单纯化疗提高了一个台阶，单纯化疗大概一年生存率是40-50%，联合治疗根据目前的数据，一年生存率在接近70%。免疫治疗有一个所谓的拖尾效应，一旦患者获益的话，获益的时间会比较长。根据国外的报道，免疫治疗已经有15-20%的患者生存期超过5年。这次临床试验是2019年7月份入组结束的，目前时间还比较短，还需要1-2年的时间，才能报道2年的生存率，然后再过3-5年，才能报道长期生存率。但是毫无疑问，从现在看到的这个结果，已经是明显的优于单化疗了。

如果说靶向药物治疗有他的特定治疗对象，那么免疫疗法组合化疗的最新研究是否也有特定的治疗对象，而对其他对象无效呢？

张力教授表示，这正是我们目前想研究的一个非常重要的话题，就是在免疫治疗领域里有没有所谓的优势获益人群。这个问题要分两边看，免疫治疗，最早获批的是从二线治疗，也就是化疗失败的患者先用免疫治疗，拿到二线适应证。2018年O药，已经获批了肺癌的适应证，但那个时候是化疗失败的患者用免疫治疗，就是免疫治疗单药。之后，才过渡到一线的化疗联合免疫治疗，通常二线有效才放到一线来用，这就是我们的逻辑。

那么在二线治疗、单药的时候，确实发现了一些获益指标，第一个，正如前面提到，如果肿瘤细胞高表达PD-L1，通过结合T细胞表面的PD-1逃避免疫系统的攻击，而PD-1抑制剂与PD-1结合后，放掉了PD-1这个刹车，因此如果肿瘤细胞高表达PD-L1，很可能就就是优势获益人群。第二个，免疫反应是机体对抗原产生免疫应答的全过程，所以肿瘤如果肿瘤的突变负荷高，可能表达更多新抗原的，这一类患者可能更容易产生免疫应答，也就更容易获益。免疫单药治疗的情况下，这两个指标都有可能预测疗效，比如高表达的患者，免疫单药治疗效果会好一些。

但是在联合治疗，即一线加化疗以后，现在无论是K药也好，O药也好，包括其他的抗免疫药物，研究结果都发现PD-L1阴性的患者也获益，就是免疫联合化疗，跟单用化疗比，还是联合治疗疗效更好；类似的，PD-L1低表达患者也能从免疫联合治疗中获益。

这款组合化疗后，证实有良好的治疗肺癌效果的药物，在经过国家谈判后，已进入国家医保目录。

现在面临的这个问题就是联合治疗的时候，发现不适合靶向治疗的患者，都可以进行免疫联合化疗治疗。

“我们对目前的研究结果并不满足。在研究里，已经收集了约80%的患者标本去做生物标志物检测，希望能从中发现一些指标可以预测哪些患者获益，这部分研究的结果还在分析中。这个部分也是有望全球突破的结果，如果再有研究结果发表，会目标发表更高水平的杂志。了解谁能获益，获益的指标是什么？”张力表示，这个问题目前全球都在研究。

“这次的研究发现，无论是大于50%的和1-49%的，还是阴性的患者，都能从中获益，只是获益的程度有所差别。PD-L1高表达的患者，获益更高，疾病进展风险下降了70%；PD-L1阴性的患者的进展风险下降了34%，比例可能有点差别，但仍然是获益的，疾病进展风险还是下降的。因此，只要联合用药，就是优于单用化疗药的。”

目前通行的指南，都没有明确单抗联合化疗时的预测指标。“因为现在的联合治疗，还没找到一个能够准确预测疗效的指标。但我们会一直找下去，而且因为有样本资料，我们的研究会更有优势。”

南都：研究采用的免疫单抗，上市批准时批的不是肺癌治疗。现在的研究是扩展了药品适用范围，对吗？

张力教授：对，进行了一个扩展。

至于进一步延伸到其他肿瘤治疗，这个要看研究最终的结果。因为我是研究肺癌的，据我了解，达伯舒这个产品在肺鳞癌的研究也是阳性的结果，也在准备报批适应证的过程中的，最终结果还没有出来，但研究终点已经达到了，而且是阳性的结果，具体的数字可能还是会在学术会议上分享。

这个研究结果，鳞癌比腺癌稍微晚一点，所以毫无疑问，达伯舒也有可能会获得鳞癌的适应证。以后还会有其他的不同瘤种，当然也有可能做出来其他瘤种是阴性的结果。

国产药的价格会便宜一些，拿达伯舒来说，目前的价格是5600元左右一个疗程，而进口药的平均价格大概是3万元左右一个疗程。而且，达伯舒是目前国内获批的PD-1抑制剂中唯一一个进入国家医保目录的。如果这个药物针对更多的瘤种是阳性结果，价格又便宜，毫无疑问会造福更多的老百姓。

信达生物生产的达伯舒®（信迪利单抗）是唯一一个进入新版国家医保目录的PD-1抑制剂

南都：最后这款药物获批能够使用于肺癌患者，需要多长时间？

张力教授：我们现在还在等待核查。

数据交上去之后，国家药监局有数据的核查，然后还有生产基地的核查，这两样完成了以后，一般情况下核查通过以后的三个月左右会拿到批准，所以预估今年年底或者明年初，有可能拿到国家的适应证的批准。现在还在等待核查，因为疫情，时间表都推迟了，我们也很期待这个药物能够尽快获批适应证。但是，这个研究结果发布以后，也为临床上药物的使用提供了更多证据。此外在适应证获批之后，还需要有国家谈判才能进入医保。但是，这个研究结果对老百姓来讲，一定有所帮助。

南都：在不良反应方面，会有什么样特殊的表现吗？

张力教授：免疫相关不良反应，基本是相似的，包括皮疹、甲状腺功能低下等。我们已经解释过免疫治疗的原理，是一个“松开刹车”的作用，阻断肿瘤细胞表面的PD-L1与免疫细胞表面PD-1的结合，使免疫系统持续激活。但是正常的人体免疫系统并不是越强越好，而是要处于一种平衡状态。

如果“松开刹车”后，免疫系统过度激活，正常组织就有可能会被误伤，从而导致一些不良反应。所以这个“度”，是很重要的。也免疫治疗用药时间长了，必然可能引起各种免疫相关的不良反应，最常见的就是皮疹，免疫相关性的内分泌功能的异常，当然还有免疫相关性的肺炎等，但是只要控制在一定的“度”以内，是可以处理的。我们这个研究的结果里，超过2%以上的反应是很少的。这个结果跟K药的研究结果非常相似。从这个意义上讲，在大分子的药物里，我们中国的制造水平已经完成达到国际水平了。

采写     南都记者王道斌

编辑：王道斌

本文作者

王道斌

5亿

多年深耕人社与医疗卫生领域，人称“王大夫”。