抗肿瘤药物新规重挫“伪创新” 戳破泡沫后谁是“药神”?

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原创2021-07-08 21:21

近日,CRO板块在A股市场宛如坐上“过山车”。经历6日的集体大跳水后,昨日,CRO概念股带领医药股集体反弹,涨幅超3%。今日,CRO板块再次下挫。

近期,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)发布“关于公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见的通知,”业内认为这将是一场关于“创新药的供给侧改革”。

CXO是怎么火的?

CRO板块所处的CXO行业在近年来一直是A股市场上的优质赛道,受益于创新药浪潮和全球医药研发生产外包产业链向国内聚集,CXO自去年开始高景气度一直延续至今

CXO行业主要包括研发外包的CRO(医药研发外包组织,Contract Research Organization)和生产外包的CMO(医药定制研发外包组织,Contract Manufacture Organization)。其中,CRO可以细分为药物CRO、临床前CRO和临床CRO,而CMO也在向附加值更高的高级CDMO(Contract Development and Manufacturing Organization)优化。

20世纪70年代以来,随着药品监管的不断标准化、严格化,监管体系对新药研发提出了更高的要求。新药研发从药物发现到IV期临床的全流程耗时已经延长至10-15年。

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图源:野村东方国际证券研报

药品的研发及其回报的高度不确定性促使CXO行业应运而生。CXO 企业根据与药企合同参与药品研发生产过程的全部或者部分工作,主要提供包括新药产品发现、研发、开发等临床前研究及临床数据管理、新药注册申请等专业技术服务支持。相比于药企单独研发生产药品,CXO 公司因其自身集中于药品研发生产过程中某个阶段或某几个阶段的高专业性及高规模集中度,表现出更高的效率及经济性。

我国 CXO 行业起步较晚。从 1996 年开始出现第一家真正意义上的 CRO 公司。此后,药明康德、泰格医药,康龙化成,凯莱英等国内大型 CXO 公司成立上市。经历了 20 余年的发展,国内 CXO 公司业务类型已覆盖药品研发生产过程的全部。其中,“药明康德体系”凭借着全产业链覆盖的优势,成为整个医药服务外包行业的龙头。

凭借国内较为完善的化工产业基础以及低成本高素质的工程师红利等优势,我国 CXO 发展迅速,行业订单向国内转移趋势愈加明显。同时,国内药品的监管体系不断改革并与国际接轨,从国家层面上鼓励药企从仿制药为主向创新药为主转型。根据弗若斯特沙利文统计,从 2016 至 2021 年,中国 CRO+CDMO 市场有望维持 30.8%的年均复合增速,远高于全球平均水平的 9.5%。分环节看,临床前阶段有望维持 19.7%的年均复合增速,临床和生产外包阶段分别有望维持 32.0%和32.5%的年均复合增速。

根据各家CXO龙头企业披露的年报显示,2020年,药明康德营收165.35亿元,同比增长28.46%;归母净利润29.60亿元,同比增长59.62%;泰格医药营收31.92亿元,同比增长13.88%;归母净利润17.50亿元,同比增长107.90%;康龙化成营收51.34亿元,同比增长36.64%,归母净利润11.72亿元,同比增长114.25%;昭衍新药营收为10.76亿元,同比增长68.27%;归母净利润3.15亿元,同比增长68.67%。

创新药的内卷代表:PD-1的拥挤赛道

CXO企业增长的核心动力来源于医药行业的研发投入,而CXO企业存在的意义是推动创新药研发的速度与质量。

国家药监局药品审评审批中心(CDE)下发的两份新政意见征求稿,分别是《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》和《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题相关技术要求》的征求意见稿,核心内容是要求新药研发“以患者需求为核心,以临床价值为导向”,规范方向剑指眼下国内创新药靶点扎堆、“Me-too”(类似创新药)泛滥、低水平重复、缺乏真正的创新等问题。

所谓Me-too药,是在原研药基础上,再研发(改造)一款接近的药物。过去数年间,这一操作在国内市场被发挥到了极致,据业内人士透露,不少企业研发过程中,相关作用机理、适应症不变,只对分子结构做轻微变动,就能规避专利。

文件发布后,有业内人士认为,CXO企业股价暴跌或因为文件中的临床要求直接打击到临床试验数量——CRO/CDMO是新药研发的上游产业,直接受益于行业向创新药和医疗器械不断增加的开发投入。如果创新药产品临床试验需求减弱,对CXO企业构成利空。

2015年以来,在国内注册开展的临床试验数量指数级增加,2018年国内临床数量甚至超过美国和欧洲。飙涨的临床中存在大量重复试验和资源浪费现象,这对药监部门的工作产生压力,对真正具备临床价值的产品也同样产生了“劣币驱逐良币”的效应

实际上,me-too药物大量研发,令一些领域赛道拥挤。以PD-1(L1)为例。7月5日,乐普生物PD-1普特利单抗新药上市申请,获得国家药监局受理,成为第9款报上市的国产PD-1。而在此前的6月,国内市场已经上市的PD-1(L1)中,包括信达生物、恒瑞医药、百济神州、默沙东以及罗氏的相关产品,获批了新的适应症。中国市场的PD-1(L1)竞争格局中,头部企业已经转向大癌种适应症的竞争。对于更后期上市的PD-1(L1)产品,国内市场空间已经十分有限。而在当前,国内仍有数十家企业仍在针对这样一个产品高度成熟的靶点进行研发。

医药营销专家史立臣认为,国家药监局这次“出手”对未来中国创新药格局的影响才刚刚开始,甚至不亚于2015年药品注册审批改革。在他看来,国内医药市场主要为政策性市场,相关政策的出台能够防止某些药物研发方向、研发产品品类过热现象。以PD-1(L1)市场为例,他认为“药品研发的盲目扎堆,最后结果是大幅度降价,造成企业研发费用和资源的浪费。”在他看来,这份文件更像是创新药产业的“供给侧改革”,虽然短期内会有阵痛,但立足长远来看,未来过剩、低效产能将逐渐退出,留在场上的企业可避免恶性竞争,行业发展将趋于良性。“此举最终会改善制药产业链生态,促进行业繁荣。”史立臣表示。

新政或促进国内创新药企整体升级

在临床试验“对照药的选择”部分,文件指出新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标,当选择非最优治疗作为对照时,即使临床试验达到预设研究目标,也无法说明试验药物可满足临床中患者的实际需要,或无法证明该药物对患者的价值。

这意味着未来立项的临床试验项目,需要与目前最佳的疗法进行“头对头PK”。文件指出,当选择阳性药作为对照时,应关注阳性对照药是否反映和代表目标适应症患者最佳用药情况;当有BSC(最佳支持药物)时,应选择BSC作为对照,而非安慰剂。据了解,过去,为了增加药物临床试验的成功率,国内一些药企通常会选择以安慰剂或者“老药”作为对照。如果文件正式执行,意味着未来新药的开发必须证明比现有疗法更好,PK难度大大提升。

不少业内人士认为这也是此轮CXO暴跌最主要的原因。

以先前百济神州泽布替尼“头对头单挑”伊布替尼为例,其试验数据达到优效,这是首个与跨国巨头药物开展头对头三期优效性PK的本土新药。6月22日,“头对头单挑”默沙东K药,百济神州TIGIT + PD-1联合疗法在国内启动非小细胞肺癌3期临床试验。

据了解,国内像百济神州一样敢于做“头对头单挑”、临床试验与原研药做对照的药企非常稀缺。业内预计CDE新政将以一系列措施,进一步改变创新药生态。因此,从长期来看,创新药企业的需求将向best in class以及first in class类药物的研发靠拢。医药营销专家史立臣认为,未来相关企业可能会调整原有研发管线,剔除掉冗余或药物前景不被看好的项目,进行资源整合。“对于头部CXO企业来说,可以凭借其研发资源以及规模成本效应优势来满足药企的未来增加的创新需求。”

新政意见征求稿发布后,多家CRO上市企业对此进行回应。

康龙化成表示,目前业务仍以海外客户为主,绝大部分客户项目的目标是研发出在全球范围内有临床价值的新药。国家最新发布的上述指导原则,符合公司对未来行业整体趋势的判断;

海特生物认为,支持这项指导原则,并认为这对作为真正首创新药新靶点的CPT项目是有利信息。

凯莱英表示,该意见稿指出抗肿瘤药物研发从确定研发方向,到开展临床试验,都应贯彻以临床需求为核心的理念,开展以临床价值为导向的抗肿瘤药物研发。在以患者需求为核心、鼓励创新药发展的政策引导下,将进一步助推创新能力更强、致力于Me better和First in class药研发的BigPharma与Biotech公司加速发展。

泰格医药称,近年来国家政策始终在强调新药的临床价值,鼓励创新药公司提升创新的质量。作为CRO公司,泰格医药一直谨慎选择客户与项目,希望能助力更多有临床价值的药物研究。


奥一新闻记者 林诗妍

编辑:林诗妍

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