受人口老龄化、吸烟人群比例高、早期使用生物柴草燃料群体年龄增长等诸多因素叠加，肺癌依然是我国发病率、死亡率最高的癌症之王。随着国内、国际肺癌研究团队对肺癌从分期、分型乃至分子层面的深入研究，我国肺癌患者的群像呼之欲出：非小细胞肺癌占主流，进一步亚型分析显示EGFR基因突变型非小细胞肺癌占比超30%，随着针对该特定基因突变型的靶向药物开发、应用，这部分患者的生存期、生存质量得到了显著改观。

广东省人民医院肿瘤中心党总支书记、肿瘤中心主任、肿瘤中心肺一科主任杨衿记教授

“但在临床上，我们总能发现少数明明是EGFR基因突变型患者，但使用靶向药物后的疗效却并不好。通过进一步基因检测，我们发现了其肺癌还存在其他的驱动基因，比如MET扩增，再比如ROS1融合、ALK融合、HER2突变等等。”广东省人民医院肿瘤中心党总支书记/主任杨衿记教授表示，精准治疗的前提是精准诊断，在当前越来越多针对罕见靶点的靶向药物不断开发的背景下，对于那些EGFR突变合并其他驱动基因的双变异型肺癌，双靶治疗或将成为一线优选方案。

双驱动基因同时共存型肺癌

需要临床更加重视

杨衿记教授表示，在广东省人民医院肿瘤中心、广东省肺癌研究所收治的EGFR基因突变型肺癌患者中，就经常发现同时有MET扩增型的患者。这一类患者单独采用单一靶向药物（针对EGFR突变的1-3代药物）治疗效果很糟糕。随着医学领域对MET扩增靶点认识的深入，MET靶向治疗不断取得突破。比如国内的科研团队正在加紧攻关相关靶向药物，具有完全自主知识产权的该靶点抑制剂业已上市。这些基础研究和新药研发，为临床上的双靶治疗（同时针对EGFR突变、MET扩增两个靶点）进行治疗成为可能。

日前，肿瘤领域英文期刊《胸部 肿瘤》（Thoracic Cancer）就发表了杨衿记团队的研究成果，通过对双驱动基因型肺癌的不同治疗模式对比，结果显示采用一线EGFR-TKI单药治疗的患者整体预后不佳，而通过肺癌类器官模型进行药物敏感性试验，同时针对EGFR突变和MET扩增用上两种靶向药物后，则显示了更好的疗效。“这一研究成果提示双靶联合治疗方案可能是此类患者的今后一线治疗优选方案。”

杨衿记教授表示，随着靶向药物的不断迭代升级，占我国非小细胞肺癌三成多的EGFR突变晚期肺癌的总体生存期、生存质量不断提升。但其中约有两成的患者即便用上了疗效最为确切的三代靶向药物，仍然无效。进一步精确诊断后发现，原发耐药是药物无效的主要因素，而导致原发耐药的帮凶之一则是其他驱动基因MET的过度表达和扩增。“以往对于原发耐药，我们只能在发现治疗没效之后，再采用治疗前的标本来做基因检测，然后才发现MET扩增或过表达引起原发耐药。如果在治疗开始前就先检测清楚EGFR和MET基因状态，让EGFR突变伴原发MET扩增的患者从一开始就接受EGFR/MET双靶精准治疗，患者的疗效可能会好得多。”

随着精准医学尤其是精准诊断、靶向性药物开发的与时俱进，从诊断双驱动基因共存型肺癌到临床上应用双靶治疗都是可以实现的。

影像检查尤其是低剂量螺旋CT是早期发现肺癌的重要手段。

回顾性研究表明

双靶治疗的近期效果更好

作为国内知名肺癌专家吴一龙教授团队的核心成员，杨衿记教授曾主导了一项针对双基因驱动型肺癌的回顾性研究。在纳入研究的54例EGFR突变伴MET蛋白过表达的晚期肺癌患者中，一共有40例患者进行了进一步的MET基因扩增检测。并按照对照组（单纯EGFR突变患者）22人，研究组（EGFR突变/MET扩增共存型患者）18人进行比较。

“结果显示，仅仅接受EGFR单靶点药物治疗的研究组无疾病进展生存期仅仅为1.9个月。而后线接受EGFR/MET双靶治疗的患者中，有一部分患者（66.7%）取得了不错的近期疗效，该研究结果强调，我们要重视EGFR突变伴原发MET扩增的患者，如果无法及时给予双靶治疗，其预后将非常凶险。”

他强调，在患者发生耐药后，首先应进行组织活检或液体活检，明确耐药机制，进而指导后续个体化治疗，这样才能使患者最大程度获益。其中，对于双靶治疗耐药后保留MET扩增但无可用靶点的患者，则可能需要换用化疗、化疗联合抗血管生成治疗或免疫治疗来克服耐药。对于MET扩增消失但发生MET基因第二位点突变的患者，换用II型MET-TKI可能有效，但目前国内尚无此类药物获批上市。患者可以考虑参加临床试验，抗体偶联药物、双特异性抗体等新型药物可能能够克服MET第二位点突变，是目前临床试验的方向。

攻克肺癌，还需关注相对稀少的罕见驱动基因

随着对肺癌这一全球致死率最高癌症的研究深入，医学领域发现了越来越多的基因突变参与了肺癌的发生、发展当中，针对已经发现的EGFR、ALK等常见基因突变，还开发了靶向药物用于该群体肺癌患者的分子靶向治疗。但攻克肺癌，绝对不是只针对常见致癌基因开展研究，一些业已明确参与到肺癌生成的罕见靶点也应被高度关注。

杨衿记教授表示，目前，越来越多的基因突变靶点被临床认知，它们或联合EGFR靶点为非作歹，或单独行动导致肺癌发生、发展。但它们也是临床治疗上不容忽视的罕见靶点，虽然单个肿瘤驱动基因发生率低于5%，但罕见靶点总体占有量大，约占所有肺癌15%，每7个肺癌患者中，就约有1个罕见靶点阳性。

“从这个意义上来看，基于精准诊断的双靶治疗更能给患者带来获益。只是，目前在临床上，整体对肺癌罕见靶点的知晓度较低，临床送检率低、治疗方案选择不规范、诊疗选择有限等困境需要一一解决。”

总体而言，我国的肺癌治疗是在不断进步的，五年生存、临床治愈、带瘤长期生存等从概念变成现实。去年6月，作为广东省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员，杨衿记牵头的编辑团队发行了《怒放的生命——100个活过五年晚期肺癌患者抗癌记》，记录了100名抗癌战士的心路历程。

“最好的鼓舞不仅是医生给的，还是病友，尤其是治疗成功的病友给的。”

这种创造性的肺癌科普，在通俗讲解肺癌的预防、诊断和治疗的同时，也给了患者以科学抗癌的信念。目前，杨衿记教授的科普事业已经从线下走到线上，并选择“家庭医生在线”进行线上传播。目前，他的每篇科普文章都能精准触达肺癌患者，且浏览量都能近万，还在后台拥有了大量的患者留言。

采写：南都记者 王道斌

编辑：王道斌

本文作者

王道斌

5亿

多年深耕人社与医疗卫生领域，人称“王大夫”。