人类与新冠病毒的缠斗还在继续。自11月下旬被发现以来，新冠病毒奥密克戎变异株已经开始在多个国家肆虐。此前，专家曾预计，奥密克戎毒株的一些突变可能会对相当一部分中和抗体药物的治疗效果带来影响。好消息是，多项独立进行的研究验证，近期刚刚获批的首个国产新冠中和抗体联合疗法对奥密克戎变异株依然保持较好的中和活性，也就是说这个疗法对奥密克戎变异株有抑制疗效。

为何国产新冠特效药能够成功闯关奥密克戎变异株？这一中和抗体药物在设计上有何特殊？参与该药物研发的科学家解释，早在研发之初，他们就已经考虑到应对变异株的可能性，因此在筛选中和抗体时，选择的是一对抗体，而不是一个抗体。

12月21日，人们在英国伦敦经过商店橱窗。截至20日，英国累计报告奥密克戎毒株感染病例45145例。首都伦敦市的奥密克戎毒株感染病例数每两到三天增长一倍。    新华社/法新

奥密克戎的威胁

2021年11月9日，南非首次从病例样本中检测到一种新冠病毒B.1.1.529变异株。短短2周时间，该变异株即成为南非豪登省新冠感染病例的绝对优势变异株，增长迅猛。11月26日，WHO将其定义为第五种“关切变异株”（variant of concern, VOC），取名希腊字母Omicron（奥密克戎）变异株。

截至目前，奥密克戎变异株已经在80多个国家发现。我国的天津、广州和长沙也先后发现了奥密克戎变异株感染的输入病例。

在美国，12月18日，奥密克戎已经占到美国新增病例的73%。奥密克戎已经成为当地主流毒株。世界卫生组织也表示，一旦进入社区蔓延，奥密克戎感染病例数平均1.5-3天就会翻一番。

在美国，12月18日，奥密克戎已经占到美国新增病例的73%。奥密克戎已经成为当地主流毒株。

奥密克戎之所以引发全球预警，是因为其变异位点数量较其他的变异株多很多。奥密克戎变异株的全基因组有大约50个变异位点，在新冠病毒的刺突蛋白（spike protein，S蛋白）部分就有超过30个变异点。

刺突蛋白是新冠病毒上最重要的部分，它负责识别并结合宿主细胞表面的受体，像一把打开人体大门的钥匙，在病毒感染的第一步发挥重要作用。

之前的研究曾认为，新冠病毒S蛋白若出现K417N、E484A或N501Y突变，提示免疫逃逸能力增强；而奥密克戎变异株同时存在“K417N+E484A+N501Y”这三重突变。此外，奥密克戎变异株还存在其他多个可能降低部分单克隆抗体中和活性的突变。突变的叠加可能降低部分抗体药物对奥密克戎变异株的保护效力。

“抗”住了变异株

对单克隆抗体药物失效的担心也得到一些研究证实。12月9日，北京大学谢晓亮研究组通过预印本论文网站上传了一项研究结果，检测了奥密克戎的RBD突变对九种获得监管部门授权紧急使用的单抗药物的影响。

从中和实验结果看，对于奥密克戎变异株，礼来、再生元、阿斯利康的联合单抗都分别呈现出不同程度的失效，只有Vir-7831与DXP-604能抑制Omicron突变株。其中，由GSK联合Vir研发的Vir-7831是从SARS康复者血清中分离出来的，属于保守位点；而DXP-604则是由国内药企丹序生物与北大谢晓亮团队共同研发的单抗药物，目前正在国内开展二期临床试验。

此外，论文显示腾盛博药获批联合疗法中的抗体BRII-196对奥密克戎失活，但未显示另一个抗体BRII-198的结果。

12月8日，首个国产新冠中和抗体联合疗法在中国获批，这个药物由腾盛华创医药技术（北京）有限公司开发的新冠病毒中和抗体联合治疗药物安巴韦单抗注射液（BRII-196）及罗米司韦单抗注射液（BRII-198）组成。

腾盛博药12月12日发布公告称，虽然联合疗法中的安巴韦单抗对抗“奥密克戎“变异株的活性显著下降，但罗米司韦单抗并不受“奥密克戎”变异株所影响。最终，这一联合疗法保持了对“奥密克戎”变异株的中和活性。

12月21日，腾盛博药举行了记者会。腾盛博药生物科技有限公司高级副总裁、生物制药部门负责人朱青表示，根据清华大学实验室尚未发表的数据，安巴韦单抗（BRII-196）在中和“奥密克戎”突变株的活性是有降低，但还是有一定的抑制效果，在高浓度情况下仍可以抑制90%以上的病毒。而罗米司韦单抗在中和野毒株与“奥密克戎”突变株时表现的活性完全没有变化，“在图表上完全是重合在一起的。”

朱青还表示，“同样的数据已经得到不同实验室证实，这些实验室包括哥伦比亚大学实验室，以及美国食品药品监管局（FDA）独立实验室。”据悉，这一联合疗法在美国的上市申请已处于审批的后期。

12月9日，北京大学谢晓亮研究组通过预印本论文网站上传了一项研究结果，检测了奥密克戎的RBD突变对九种获得监管部门授权紧急使用的单抗药物的影响。

“双保险”

实际上，12月8日获批的国产新冠中和抗体疗法是2种单克隆抗体的联合应用。也有人称这种药物研发方式为“鸡尾酒疗法”。

科学家在药物研发早期筛选抗体的时候，研发的策略就是要选择一对抗体，而不是一个抗体，以应对新冠病毒极有可能发生变异的情况，毕竟这是一种RNA单链冠状病毒，在传播过程中非常容易发生错配从而变异。

“病毒进入细胞是一个非常复杂的过程。”清华大学全球健康与传染病研究中心与艾滋病综合研究中心主任张林琦说，第一步新冠病毒S蛋白的受体结合区域（RBD）会像一把钥匙一样，与人体细胞中的ACE2受体（相当于锁眼）结合打开大门，开始复制和繁殖。联合疗法中的安巴韦单抗就是在这个环节发挥作用，阻断病毒与受体的结合。

但这仅仅是病毒感染机制中的第一步。当病毒与受体结合之后，需要产生一系列的变构，才能完成自身与细胞的彻底融合。这时候，联合抗体疗法中的罗米司韦单抗就开始发挥作用。

“选出这两个抗体，它们不仅拥有不同的机制，而且可以结合病毒的不同位置，在不同的阶段发挥阻断病毒的作用”，张林琦说，这种组合拳的相互配合，才使得安巴韦单抗/罗米司韦单抗这对抗体在抑制病毒进入细胞的过程中，以及应对不断出现的多种变异株上，发挥了预期的作用。

目前，该药物对奥密克戎毒株的活性主要是基于体外嵌合病毒实验得出的结果。朱青告诉南都记者，国内相关单位正在帮助联系资源，腾盛博药也正在积极寻找合作伙伴，未来将在动物身上检测抗体在体内的活性，最快在一两周内可以开展动物实验，希望在不久后能向外界分享这部分数据。

抗体的筛选

安巴韦单抗和罗米司韦两种单克隆抗体实际上是从新冠肺炎康复者血液样本中分离出来的。人体自身是一台强大的“免疫机器”，当病毒入侵，我们的免疫系统便开始工作。其中一支大军——免疫B细胞——在识别外来的“敌人”后，会合成与分泌一种特殊的免疫球蛋白分子，这些蛋白分子可以去跟病毒（抗原）发生特异性结合，阻止病毒跟其他人体细胞结合，他们被称为“中和抗体”。

但每个B细胞只能生产一种特定抗体，人体的B淋巴细胞产生的抗体成千、上万甚至上亿。摆在科学家和药物研发者面前的任务，是在众多新冠中和抗体里筛选抗病毒能力最优的单克隆抗体，然后通过人工改造，进一步提升抗病毒能力，延长半衰期，最终通过生物工程大规模生产，制备成单克隆抗体药，或者是多种单克隆抗体组成的“鸡尾酒疗法”。

做出了这样的单抗，当病毒再次感染人体时，医生就可以将单抗药物输入人体，给免疫系统提供高效率的“援军”，这是中和抗体药物的原理。

虽然这些单抗药物是人体免疫自然产生，但药物研发的过程并不容易。首先的困难是在成千上万的中和抗体中如何筛选出最优的那一个。如果盲目搜寻，将如“大海捞针”。为此，清华大学全球健康与传染病研究中心与艾滋病综合研究中心主任张林琦想出一个方法，制作一个“钓饵”——与新冠病毒表面蛋白具有极高相似度的特定蛋白，有了它，就能把表现优秀的备选新冠病毒的单克隆抗体“钓”出来。

2020年1月31日，这种“钓饵”被研发出来后，火速发往了深圳市第三人民医院的研究团队。后者利用它从国内感染新型冠状病毒患者的康复期血液B细胞中，成功“钓”出具有高效中和能力的抗新冠病毒单克隆抗体，共206株。

2020年2月9日，206株抗体及其编码基因被送达北京清华园。接下来，张林琦的任务是继续筛选，从这些抗体中分离出抗新冠病毒的最优单克隆抗体及其编码基因。“挑出杀伤力最强的‘战士’，拿到这些‘战士’的基因，并由此获得大量复制最具杀伤力抗体的根本模板。”张林琦曾向媒体解释。

最终，在这206株抗体中，研究者先后找到了BRII-196和BRII-198。2020年4月11日，研究团队确定了我国首个抗体组合疗法BRII-196/BRII-198的药物研发思路，并与腾盛华创等企业正式合作推进抗体组合疗法的药物开发和临床试验。

大分子还是小分子？

新冠肺炎治疗药物的研发主要分为大分子中和抗体药物和小分子化学药物。

“抗体是人体自身产生的天然杀伤武器，对病毒有精准的靶向性，所以在抗病毒方面不逊于其他类别抗病毒药物，不管是小分子药物还是肽类药。”张林琦说。

腾盛博药公司总裁兼大中华区总经理罗永庆解释，大分子中和抗体药物通过注射可以迅速达到最高的血液浓度，快速中和病毒。对于在人体内复制十分迅速的病毒而言，中和抗体药物能够发挥的抑制作用更好，这是中和抗体具有的一大优势。

具体而言，国产联合疗法选择的注射方式是静脉滴注。“一些批准上市的中和抗体是皮下或者肌肉注射，肌肉或皮下注射后需要数天至一周才能达到血清中的最高浓度，有可能错失最佳治疗时机。而安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法是单次静脉给药，静脉注射后能迅速达到最高药物浓度，抓住最佳治疗时机。”朱青说。

此外，中和抗体本身也预防用的使用场景。罗永庆说，根据已有研究，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法进入人体后，可以形成约9-12个月的免疫时间。国外已有3款预防用的中和抗体获批，与疫苗互补，适用的人群包括一些有基础疾病或者有肥胖等引起免疫反应不佳的人群，以及肿瘤患者、艾滋病患者等免疫能力低下的人群。

“我们对药物在预防方面的作用抱有很大的期待。”张林琦说。目前，有关于这对抗体在预防方面的作用，正在科技部支持下，由中国工程院院士钟南山开展临床研究，适用的人群也包括一些免疫缺陷患者。

小分子药物当然也有自己的优势，它通常是一种可以抑制病毒复制的酶或者通过抑制复制过程中的关键步骤来降低病毒复制的载量，其优势是成本较低、口服方便。

“大分子和小分子两类药物在某种情况下是互补关系，有不同的使用场景和途径，我们期待有更多的药物获批上市，以控制新冠疫情的发展。”罗永庆说。

目前，全球能拿出临床数据的新冠小分子口服药有两家，分别是默沙东公司的莫努匹拉韦（Molnupiravir）和辉瑞研制的帕西洛韦（Paxlovid）。

11月30日，全球首款新冠口服药莫努匹拉韦(Molnupiravir)获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的紧急使用授权，但仅限于在高风险人群范围中使用。默沙东提交的完整试验数据表明，莫努匹拉韦对治疗新冠患者的有效性仅为30%，低于早期研究的50%。辉瑞12月14日表示，最终分析仍显示其新冠口服药Paxlovid在防止高危病人住院和死亡方面有89%的效果，但对缓解温和症状效果较差，该口服药对快速传播的奥密克戎变体也仍然有效。截至发稿，该药物在全球尚未获批上市。

抗体药物方面，目前全球已经批准了4个中和抗体药物。张林琦介绍，通过先进的生物工程修饰方法，研究者可以使抗体能在体内存在更长时间，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法“在有效性、穿透组织能力以及长效性方面都具有优势”。

朱青也提到，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法通过一种改造技术，增加了抗体在血液中的循环，同时增加进入不同组织器官的药物分配，尤其可以增加进入肺部的抗体浓度，提升治疗疾病的效果。

采写：南都记者吴斌 发自北京

编辑：梁建忠

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梁建忠

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