十年磨一剑，中国首个自研自产PD-1抑制剂特瑞普利单抗凭借针对中国高发肿瘤的突破性疗效，成功打入全球医药市场。

2023年10月，美国FDA批准了上海君实生物医药科技股份有限公司（简称“君实生物”688180.SH，1877.HK）研发的特瑞普利单抗（美国商品名：LOQTORZI）上市申请。特瑞普利单抗也由此成为中国首个在美国获批的自研自产创新生物药。

截至目前为止，这款药已在全球四大洲的40个国家和地区获批，主要用于鼻咽癌和食管癌领域治疗，超过60%的全球人口可以用到特瑞普利单抗。

君实生物高级副总裁姚盛博士

谈及闯关40国的征程，君实生物高级副总裁姚盛博士在接受南都N视频记者采访时坦言，“免疫治疗药物在美国2014年就已获批，到2023年已经获批十年，多款药物获批，适应症也非常多，这时候再想获批其他的大适应症困难是很大的，对于出海企业来说，考验的是临床开发能否有独特之处，是否能解决未满足的临床所需。”

除了在药物适应症选择上实现突破之外，特瑞普利单抗成功闯关全球市场的背后，还有哪些不为人知的故事与策略？

在PD-1红海中，君实生物通过市场细分找到了一个未被满足的临床需求，获得了FDA审批的优先支持。

第一批美国商业化产品下线

南都健闻：姚博士，您好，作为首个在美国获批的中国自研自产创新生物药，为何聚焦鼻咽癌这一细分且具有地域特点的适应症？

姚盛：这正是我们的出海策略考量。鼻咽癌具有明显的地域性特征，主要高发于中国南部及东南亚地区。由于全球大型药企此前从未专门针对鼻咽癌开发治疗药物，特瑞普利单抗的获批填补了这一空白，我们的研发方案和注册申报也获得了FDA的突破性疗法以及快速审评支持。

作为首家将免疫治疗应用于鼻咽癌的企业，2016-2017年，我们在Ⅰ期和Ⅱ期研究中观察到特瑞普利单抗对于鼻咽癌治疗的临床疗效后，就快速和中美监管进行同步沟通，随即启动了国际多中心的Ⅲ期注册临床研究。

2021年，特瑞普利单抗的鼻咽癌适应症在中国获批，2023年，该产品在美国获批，此后陆续在欧盟、印度、澳大利亚、新加坡、中东（约旦、阿联酋、科威特）等40个国家和地区批准上市。食管鳞癌适应症的获批情况也与之类似，具有全球首个全人群的属性，填补了国际上PD-L1阴性食管鳞癌患者未满足的临床需求。

回顾起来，我们对于特瑞普利单抗这款产品的全球注册策划，包括中国在内都是针对各地区未满足的临床需求而设计，并且与合作伙伴共同探索适应症的拓展，以进一步扩大特瑞普利单抗的全球应用范围，惠及更多患者。

南都健闻：临床数据方面有哪些突破性进展，对出海有怎样的助力？

姚盛：确实，卓越的临床疗效数据是另一个重要因素。在特瑞普利单抗获批前，晚期鼻咽癌患者仅能接受化疗，一线治疗的中位生存期约为22个月，五年生存率不足20%。我们的临床试验显示，与标准化疗相比，特瑞利单抗联合化疗可将五年生存率从不足20%显著提升至52%，这意味着参与试验的患者中有一半生存期超过五年。这在既往治疗中，是前所未有的突破，也使得我们的治疗方案在FDA获批时，被美国NCCN指南列为首选推荐方案。

在君实出海的路径中，马里兰办公区以及人才团队的投入，为其修建了紧密联系FDA和更多监管机构的“高速公路”。

南都健闻：在您看来，与国际监管机构沟通中，什么因素最关键？ 

姚盛：团队建设。君实与其他同行的不同之处在于，我们从公司创立之初就高度重视海外注册团队建设。

我所在的美国马里兰州罗克维尔办公室距离FDA总部仅15分钟车程，对面就是美国国家癌症研究所（NCI）。这一选址帮助我们吸引了大量具有FDA工作经验的资深专家。海外注册团队中半数成员曾在FDA工作，包括数位任职超过20年的资深审评员。这使我们对FDA法规，特别是罕见病和未满足临床需求领域的政策指导有了深刻理解。

在研发过程中，我们基于对监管政策的解读，为特瑞普利单抗申请到了FDA授予的孤儿药认定、快速通道资格和突破性疗法认定，并在美国上市之后，借助Project Orbis这一多国监管机构共同设立的审评框架，提交了澳大利亚、新加坡等地的上市申请并获得当地的快速审评通道。这些特殊审评资格为最终的上市批准提供了重要助力。

南都健闻：FDA对临床试验的普遍要求是什么，开展国际临床试验已成为必要前提？

姚盛：当前FDA对注册临床试验的要求已非常明确。其近年来持续强调需采用“多区域临床试验”（Multi-regional Clinical Trial，MRCT）模式，即设立对照组的国际多中心临床试验，这已成为基本监管要求。

值得注意的是，FDA对缺乏有效治疗手段的疾病领域会给予特殊政策考量。以我们研究的鼻咽癌为例，该疾病在美国发病率极低，我们在两年内仅成功入组了3例美国患者。在这种情况下，监管机构对美国患者比例的要求展现出了适当的灵活性，甚至表示可以接受极低或零美国患者入组的情况——但这种豁免仅适用于特定的疾病领域。

因此，我们最终通过FDA审评审批的关键Ⅲ期试验的所有受试者均来自中国和亚太地区，未纳入美国患者，同时，我们Ⅰ期研究中纳入的美国患者的安全性数据有作为补充证据一同提交。

近年来国际监管机构对符合国际标准的全球多中心试验要求日益严格。仅凭单一国家（如中国）的Ⅲ期临床数据在欧美市场获批的难度持续加大，只有在充分沟通情况下才有可能。

君实生物供应海外商业化产品的生产基地 

南都健闻：您是否遇到过因地域差异带来的"水土不服"问题？

姚盛：的确，在每个国家的上市过程都会面临独特挑战。以欧盟为例，其审评周期较长，监管机构会提出多轮问题需要企业持续进行技术答辩，即便获得欧盟集中审批通过，仍需逐个成员国进行准入和医保谈判，整个过程比较漫长。

这种挑战主要集中在三方面：首先，监管层面的认知，这需要企业对于各国药物监管的审评规则以及注册的方式方法有一定了解；其次是选择合适的合作伙伴，包括注册、商务、推广等各个环节的服务商或合作方，以补足你出海时的不足；另外如果企业选择在海外进行自营，则面临许多从零开始的海外创业工作，需要中国总部有较强的资源调配能力。

凭借出色的临床数据敲开全球监管大门后，君实生物面临着所有中国创新药企共同的终极考题：如何将科学成果转化为全球商业成功？

南都健闻：为了高效将产品推向市场，君实采用怎样的全球商业化策略？

姚盛：我们采用了灵活务实的全球商业化策略，针对不同市场的商业策略有所不同。在中国香港、新加坡等体量小、价值高的市场，我们采用自营模式。虽然需要自主构建销售体系，但长期收益更为可观，能实现产品价值的最大化。

而在其他更广阔但也更复杂的市场，我们则选择与当地龙头企业合作，借助他们成熟的渠道和市场经验，让药物能更快地惠及患者。

南都健闻：与跨国药企（MNC）的合作，是否意味着中国药企在利益分配中处于弱势？

姚盛：我认为这是现阶段互利共赢的战略选择。国际多中心临床试验的成本通常是国内试验的5倍以上，同时对企业国际临床运营和注册申报能力也提出了更高要求。

若独立完成全球Ⅲ期临床试验，虽然可能获得最高收益，但企业在前期需要承担巨大的资金压力和研发风险。更重要的是，全球层面的临床开发和商业化并非国内药企的强项，而这正是跨国药企的核心优势。

目前越来越多的国内企业选择接力式的合作模式：中国药企充分发挥早期研发优势——我们拥有全球最丰富的患者资源，临床试验入组速度可达欧美地区的10倍以上，这使我们在早期研究具有显著优势；而跨国企业则凭借其全球注册和临床经验以及商业化网络覆盖，负责后期临床和市场拓展，从而最大化发挥各方优势，最快地实现风险共担和收益共享。

南都健闻：跨国药企正以前所未有的热情在中国寻找早期合作项目。您怎么看待这一现象？

姚盛：经过十年的积累，中国的创新药走在了全球的前沿。十年前，中国药企主要以跟进创新为主，聚焦me-too或me-better类药物研发。如今，中国在多个新兴领域涌现出真正具有原创性的创新药物，特别是在双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）、小核酸等领域。

去年，国内创新药行业不断地有授权案例发生，授权金额也在创造历史，这说明了全球制药市场对中国创新药的认可，而且中国临床试验在这十年发展中质量也快速提升，一些临床试验中心接受了来自美国FDA、欧盟EMA等全球各国监管部门的核查，都是过去从未有过的。

近几年，不少跨国药企在中国设立商务拓展团队，第一时间争取本地优质项目的授权，这也说明目前全球市场对于中国创新药的重视。

近年来，越来越多中国创新药在欧美获批上市，清晰表明这条国际注册路径已被成功打通。但这是否意味着，我们已经找到了一条可复制、可持续的成功路径？

南都健闻：哪些关键节点为创新药研发提供了最重要的资本支持？

姚盛：药物研发需要巨额资金支持，特别是在临床试验阶段。2012年，在我们刚开始推进PD-1药物开发时，仅凭借创新性来吸引投资是很困难的，直到2014年海外有同类产品获批的案例，才提振了行业信心，也令投资机构开始意识到创新药的商业化潜力。

真正转机是来自资本市场的改革。港股和科创板相继开通了支持未盈利创新药企的融资路径，我们获得了关键的资金投入，真正解决了创新药研发的长期资金需求。

南都健闻：除了资本市场改革，还有哪些因素共同促成了创新药的飞速发展？

姚盛：除了资本市场对未盈利企业的开放外，审评制度改革也为创新药的发展奠定了基础。

2015年药品审评审批制度改革以来，国家药品监督管理局（NMPA）已将IND审评时间从两年压缩至一个月，彻底解决了注册申请积压问题，甚至一些突破性治疗品种的上市申请（NDA）最快半年就能获批。审评审批效率的提升为创新药研发节省了宝贵时间。十年前，中国的新药上市平均比欧美晚5年，现在很多新药都能做到同步上市或者在中国实现全球首发。

更为重要的是生态的支撑，从早期研发、生产工艺到临床研究，各个环节都需要专业人才和机构的支持。我觉得目前中国创新药早研生态环境以及效率在全球都处于领先地位。

南都健闻：经过十年积累，中国创新药出海是否已经形成了可复制的路径？

姚盛：近年来越来越多中国创新药在欧美获批，这就说明这条上市注册路径是畅通的。可复制的关键主要在于三方面。首先，必须通过确证性临床研究证明药物相较于现行标准疗法具有显著生存优势。其次，需要组建具备国际注册经验的专业团队，特别是在早期就与监管部门保持充分沟通。另外，要精准选择差异化研发赛道，聚焦具有差异化的治疗靶点，或针对未满足临床需求的治疗领域进行布局。当前行业面临的主要挑战在于：国际上标准疗法的迭代日新月异，单纯的跟随式药物很难在疗效上形成竞争优势，尤为需要药企在竞争中采用差异化的药物开发和临床设计策略。

南都健闻：您如何看待创新药行业的周期性波动？

姚盛：创新药发展始终伴随着资本周期的波动。虽然我国创新药领域已在基础设施和人才储备方面打下坚实基础，但行业的可持续发展，最终需要政策支持与资本赋能形成合力，才能穿越周期实现突破。我们需要在热潮中保持冷静，在低谷中保持信心。

采写：南都N视频记者 伍月明

更多相关信息可点击：

创新药企竞逐东南亚“蓝海”：解码康哲药业二次上市出海逻辑