HPV疫苗终于纳入了国家免疫规划。
没有想象中的隆重官宣,或是悄然发布的政策文件,国家疾控局局长介绍工作成绩时,公布了这个很多人等待了近二十年的消息。这个政策出台意味着更多的年轻一代女性将不再受宫颈癌困扰,中国有望在未来几十年内彻底消除宫颈癌,人们不再因此而死亡。有人将之形容为“大礼包”,也有人认为这是一份应有公共责任。
迄今为止,相关决策细节尚未公开,我们仍未知道在停滞多年后,国家免疫规划如何在2025年重启更新。回过头看,政策变化并非从天而降,过去二十年间,一群人的不断努力“聚沙成塔”促成了这一成果。这是关于他们的故事。
郝晔是中国第一位接种免费HPV疫苗的女生。那是2020年的准格尔,齿轮开始转动的地方。她正在努力成为一名护士,进入这个致力于挽救生命的行业。
等了二十年的“措手不及”
起初,他们都以为那只是又一场新闻发布会。
9月11日,国务院新闻办公室召开“介绍‘十四五’时期卫生健康工作发展成就”发布会。第三个提问的中国新闻社记者问:“疾控工作与人民群众健康息息相关,是守护公众健康的关键防线。请问在保障人民健康、服务群众方面,疾控部门都做了哪些工作?”
国家疾控局局长沈洪兵回答了几点进展,包括应对多起新发突发传染病的成果,控制重点传染病的成绩,健康宣教的渠道等。直到倒数第三句话的后半句,他说,“今年国家还将推出面向适龄女生的HPV疫苗接种服务,并将HPV疫苗纳入国家免疫规划,保护女性健康。”
国家疾控局局长沈洪兵。
这句不经意间的消息立即冲上热搜,也令很多人“措手不及”。在此之前,“HPV疫苗即将纳入国家免疫规划”的消息已在业内流传开来,官方也在不同场合释放了政策调整的信号。但小道消息不断从“这个月”变为“下个月”,就在这场发布会的前一天,还有人听说政策将在10月发布,另一个传言则是“快了”。
所以这天上午,关注这项政策多年的人里,有人在做家务,有人在开会,也有人照例打开发布会直播当作“背景音”。消息确实太过突然,两个跑发布会的记者互相确认:刚刚有没有听错?
“我想不会这么巧吧!”昆山杜克大学疫苗交付研究创新实验室公共传播与政策倡导副主任潘张旸说。她前一天刚整理好最新的研究资料发给记者,想着不一定什么时候能用上,“沈洪兵讲话的那一刻,我认真的听了一下。没有想到真的公布了。”她立即打开手机,提醒实验室研究合作网络的有关专家准备接受媒体采访。
互相道贺的消息随着微信传开。有人对着手机愣神了许久,“眼泪掉得停不下来”,面对这个几年前还不敢想象的结果,既兴奋、又落寞。在另一个工作群里,也有人给世卫组织全球消除宫颈癌专家组成员和免疫战略咨询专家组(SAGE)HPV工作组专家、北京协和医学院群医学及公共卫生学院乔友林教授发去了道贺的消息,“感谢为HPV疫苗操碎了心的乔老师”。
在很多人眼中,70岁的乔友林是中国宫颈癌防控领域最重要的专家之一。如果说HPV疫苗能在今年纳入国家免疫规划是无数人努力后的“聚沙成塔”,那乔友林就是沙砾间的粘合剂。而他对自己的定义是“点火者”。
他致力于通过公共卫生策略控制乃至消除宫颈癌。上世纪90年代回国后,乔友林和同事从零开始先摸底出中国的HPV人群感染率特征,以及宫颈癌筛查方法的研究,10年后,开始组织HPV疫苗在中国的临床研究,再之后的十年,是说服各级政府开展免费接种试点。最终目标指向将HPV疫苗纳入国家免疫规划——这意味着,无论家庭贫富,一个国家里最弱势的人都可以豁免这种疾病。
这个过程极其漫长,解题答案虽然明晰,但乔友林和同事几度碰壁,不断发掘新的思路。如果从第一款HPV疫苗上市的2006年算起,乔友林说,他心里能忍耐的等待极限是20年,“如果做不到,我就要向最高层反映了。全球140多个国家,甚至比我们穷的国家都能给女孩子们免费打疫苗,为什么我们不行?肯定是领导不了解这个情况。”
最终,当第一款HPV疫苗全球上市19年后,也是在HPV疫苗获批进入中国的第9年,“终于盼来了国家免疫规划,从2006到2025年,几乎又是20年。”乔友林在前面的微信群里回复。
痛失国际捐赠
乔友林所说的另一个“20年”是乙肝疫苗。多年来,他很喜欢讲一个关于乙肝的故事。
2009年国庆,乔友林回家陪父母,看到电视上播出了白岩松对时任的卫生部部长陈竺的采访。白岩松谈到,前任卫生部部长陈敏章希望每个中国孩子一出生就有机会接种乙肝疫苗,但陈敏章有生之年没能实现这个愿望。陈竺说,在2005年,中国实现了国家免疫规划免费接种乙肝疫苗,可以告慰部长的在天之灵,“我们终于可以把中国‘乙肝大国’的帽子扔到太平洋里去了”。
对这期采访,乔友林觉得,白岩松没有问出一个更关键的问题:如何从乙肝防治的案例中吸取教训,避免类似的情况再次出现?
乙肝疫苗1981年在美国上市,1989年9月中国从美国引入生产线,1992年中国推广新生儿自费接种。彼时,中国有约1.2亿人携带乙肝病毒,但作为阻断母婴传播的关键,乙肝疫苗全程接种率仅为30%。2002年,全球疫苗免疫联盟(Gavi)和中国政府共同出资,推出了免费疫苗政策。由此,到2006年,5岁以下儿童乙肝病毒感染率快速下降到0.96%,每年乙肝新发感染数以百万计减少。
过去30年,全球建立的疫苗分发体系,使得至少超过20种疾病的发病率大幅下降,一些传染病宣告消除,彻底走入历史,由国家出资购买疫苗为公众免费接种的模式得到认可。随着新疫苗的研发上市,类似的情况正在不断复制。2006年第一款HPV疫苗在美国获批上市,此后一年内英国、加拿大和澳大利亚等80多个国家先后批准疫苗使用,全世界第一次看到消灭一种肿瘤的希望。
但HPV疫苗引入中国的过程并不顺利。彼时,HPV疫苗的售价仍然高昂,完整三剂次接种费用高达360美元(考虑到购买力变化约相当于今天人民币4300元)。乔友林回忆,当时疫苗还没有申请在中国上市,他预计,厂商需要五年左右的时间收回研发成本,随后疫苗价格有望快速下降,可以大面积推广。
但乔友林不想干等着降价。这一年,中国有67481名女性患上宫颈癌,19591人因此死亡,还有大批潜在患者尚未发现。
2009年,默沙东在纽约的克林顿全球倡议年会上宣布,将捐赠最多500万剂HPV疫苗,支持发展中国家接种。乔友林和负责执行捐赠计划的机构是旧识,他主动请缨参与分配工作,希望能给中国争取一些份额。经过反复沟通,他说服项目方拿出2万余支疫苗,先支持欠发达地区接种,做几个示范点。
首都医科大学附属北京同仁医院妇产科主任医师段仙芝一直和乔友林合作,在鄂尔多斯做宫颈癌早诊早治项目,这让他们与当地政府建立了信任关系。这次HPV疫苗捐赠的首个试点地区也就定在了鄂尔多斯的准格尔旗,他们制定了一个“母亲做筛查,孩子打疫苗”方案,计划给2000位母亲做筛查,并给她们的孩子接种HPV疫苗。
段仙芝在内蒙古的农村牧区长大,深知当地文化理念和医疗卫生环境都很欠缺,她从小就看到一些五六十岁的妇女早早离世,经历职业训练后她才意识到她们可能就是死于宫颈癌。如今段仙芝退休几年了,可精力远比年轻人旺盛,定期往返北京和家乡,平均一天有五六台手术,多的时候是十几台。
为了这次试点,2011年,他们在当地筛查了45-54岁——也就是宫颈癌高发年龄段的母亲,也登记了2000多名13岁以上适合接种HPV疫苗的女生。“我清楚地记得,我们带着激动和兴奋不停地工作,很快选定了筛查和接种的人群,人员定好了,接种者的知情同意书也签完了,万事俱备,但疫苗却没到。”段仙芝回忆。
其实,第一批发货的10300支疫苗已经抵达海关,很快获得中国医学科学院、卫生部疾控司、海关总署的批准,但因为药监部门的审批手续问题,不能入境。乔友林找多方协调,最接近时只差一个公章,拖了一年多后,这批疫苗不得不转赠他国。
“这么好的疫苗项目就这么被卡住了,”第一次尝试流产,乔友林和段仙芝心里很不舒服,“各项准备工作都做好了,孩子们也都期待了很久。”
这一年,中国有86161名女性患上宫颈癌,22401人因此死亡,还有大批潜在患者尚未发现。
迟到的十年
捐赠疫苗被卡,让进口疫苗在国内正式获批上市变得尤为重要。但这条路同样漫长。
北大人民医院妇科主任医师赵昀谈到,国内对于引进外国疫苗颇为慎重,需要确定能否适合中国人群。2008年,GSK率先为其2价HPV疫苗注册了在中国的三期临床试验;2009年,默沙东的4价疫苗也启动了中国区的三期临床试验。这两款疫苗均已在外国上市,此番是补做中国数据用于向国家药监局申报。国内厂商中,万泰生物在2007年注册了临床试验,上海泽润则在2011年拿到临床试验批件,上市之路尚远。
昆山杜克大学疫苗交付研究创新实验室于2022年发布的研究报告。
赵昀将她参与过的临床试验,形容为“八年抗战”。彼时,药监部门还不接受境外研究数据直接申报上市,必须提交中国的本土临床试验数据。一般来说,治疗性药物只要找到需要服药的患者,通过随机对照试验,一定时间就可以确定药品是否有效,推进相对容易。预防性疫苗的试验则复杂的多,需要用时间观察疫苗能否帮助受试者避免发病。“我们不能人为制造感染机会,既不人道也不科学。受试者必须保持自然的生活状态,同时还要排除已经感染的人群。”乔友林解释。
而从感染HPV病毒到发展为宫颈癌一般要数十年左右的时间。大部分初次感染会被人体清除,日积月累才会让细胞受损愈发严重,从癌前病变发展为癌症。这使得HPV疫苗的临床实验既耗时又有很大不确定性。
当时两款进口HPV疫苗的临床试验都面临巨大挑战。GSK在中国入组6000余人,默沙东为3000余人。乔友林回忆,默沙东的试验剔除DNA和抗体阳性已有感染者后,实际有效样本仅剩2000余人。样本量太少,研究可能很难拿到具有统计学意义的结果,这使得药监部门一度建议终止项目。“当时他们的团队急得睡不着觉,半夜开车来找我商量对策。我建议他们坚持在高发区继续观察,至少要等3年半到4年后才可能逐渐出现足够病例。最终这个试验历时8年才完成,多亏了高发区的关键数据支持。”他说。
2017年,牵头其中一款疫苗临床试验的北京大学妇产科学系名誉主任魏丽惠教授在疫苗上市之际回忆,前半年,团队的科学家要去当地作动员,为受试者签署知情同意书、体检、注射疫苗,从第7个月开始,每半年到一年重新体检。她记得,当时内蒙古镶黄旗的牧民还要骑马来复查,为了满足回访率要求,研究团队要“无数次地去组织病人”。“整个研究的过程是非常艰苦的。所幸的是大家都下定了决心,”魏丽惠说,“非常感谢她们(受试者)的配合。”
魏丽惠最后在发言中提到,世界已经进入后疫苗时代,中国比世界的进度晚了十年。虽然中国已经批准疫苗上市,但要完成预防宫颈癌,还有非常远的路要走。
GSK二价疫苗在中国首个上市的2016年,中国有111780名女性患上宫颈癌,34127人因此死亡,还有大批潜在患者尚未发现。
消除一种肿瘤的可能
两款疫苗还在江苏、山西等地等待数据出炉之时,国内对HPV疫苗的热情已经高涨。
2006年11月,香港地区开放了接种服务。到2015年,香港还推出了补贴计划,使疫苗接种费用从最高约3600港元下降到约1400-2700港元之间,内地赴港打HPV疫苗成为热潮。2016年初,香港成为全球第三个上市9价HPV疫苗的地区,市面上出现帮助内地客接种的完整产业。时代周报2016年报道称,一位中介代理估算,每天前往香港接种的内地客达到5600人次,疫苗一度供不应求。即使同期2价和4价的进口疫苗在内地上市,赴港打疫苗的需求仍然高涨,9价疫苗成为自费接种的第一选择。
直到2018年4月29日,9价HPV疫苗才在内地获批上市。有趣的是,这次从厂商提交上市申请到获批仅用了8天时间,与此前的8年对比明显。
人民日报报道称,火速获批背后的一个原因是,时任国务院总理李克强4月初到上海考察时了解到,国内HPV疫苗需求量很大,九价疫苗内地尚未上市,需求者必须数次往返境外地区和国家才能接种,当场要求有关部门一定要加快审批,保障供应,让有意愿的群众尽早就近用上最新HPV等防癌疫苗。另一个原因是,随着审评审批制度改革,该疫苗被纳入优先评审程序,并基于之前四价疫苗获批数据的基础,有条件接受境外临床试验数据,从而加快批准了产品的进口注册。
“企业都没想到能这么快上市,本来准备再等个五年八年的。结果突然通知让赶紧申报,完全使用境外数据就批了‘有条件上市’,要求获批后继续完成临床试验。”一位知情的专家回忆。
此后,千元一针、总共需要三针的9价疫苗在国内继续火爆。高峰时期,大量疫苗被外企优先调往中国,一度出现部分中低收入国家供应短缺。即使这样,国内自费市场那几年还是一苗难求。在迟到十年后,各个年龄段的女性都亟需获得免疫。
不过,一针难求的盛况并不意味着公共利益的最大化。一个最基本原则是,疫苗应当作为公共产品提供给所有需要的人,特别是受疾病影响更大、更难抵御风险、经济压力更大的弱势人群。再者,HPV疫苗的最佳接种年龄是9-15岁,这也不是赴港接种的主流人群。在要求每个人做“自身健康的第一责任人”之外,仍需要公共政策的兜底保障,解决公平性问题。
2018年,世界卫生组织总干事谭德塞呼吁全球采取协调行动,消除宫颈癌。2030年需实现的阶段目标是90%的女孩在15岁前完成HPV预防性疫苗全程免疫,70%的妇女至少分别在35和45岁分别接受一次高准确度的宫颈癌筛查,90%的宫颈癌患者得到合适治疗。
当时的数据显示,宫颈癌每年影响超过50万女性、并导致25万女性死亡,每两分钟就有一名女性死于宫颈癌,若不采取行动,到2030年宫颈癌死亡人数还将上升近50%。与此同时,疫苗、人群筛查和治疗手段趋于成熟,技术层面已经可以看到控制乃至消除宫颈癌的希望。事实上,在已将HPV疫苗纳入免疫规划的国家,宫颈癌的发病率正大幅下降。
“死于宫颈癌的女性,十之有九来自贫穷国家。这意味着世界上一些最脆弱的女性正在不必要地死去。这既不公平也不公正。”谭德塞说,“我们面临的挑战是确保全球所有女孩都接种HPV疫苗,并确保每位30岁以上的女性都能接受癌前病变的筛查和治疗。”
右1是乔友林,右2是段仙芝,右3是豪森。据段仙芝的自传
2008年的诺贝尓生理学或医学奖授予德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森,以表彰他在1983年发现HPV病毒是导致宫颈癌原因。这项研究启发了澳大利亚科学家伊恩·弗雷泽教授与中国科学家周健博士在实验室合成了HPV病毒样颗粒,奠定了工业化生产HPV疫苗的基础。颁发诺奖之时,业界已经开始畅想未来有一天人类终将消除宫颈癌。十年后,全球终于迈出第一步。
不过,对于2018年的中国科学家而言,面对进口疫苗高昂的价格,说服政策制定者将其纳入公共财政支付、免费为公众提供疫苗还需要更多的理由和更恰当的时机。
两难之境:先救妈妈还是先保护女儿?
虽然世卫组织提出了消除宫颈癌的初步想法,但显然,绝大多数国家仍然负担不起动辄数百上千元一针的疫苗,全世界都在等待一款平价产品。在疫苗的定价策略中,高昂的研发成本是第一位,但市场竞争程度、政府的采购意愿和规模都在影响最终价格。
2017年,杜珩离开工作近12年的药企,入职盖茨基金会北京代表处,负责在华疫苗开发与免疫规划相关项目。此前十几年,她在疫苗企业评估潜在的开发项目,疫苗研发的战线相当漫长,她经手的几百个项目无一走进临床前研究阶段。这让她意识到,可能直到自己退休也没法见证一款新疫苗上市。而在国际组织,她可以推动扩大疫苗覆盖面保护更多人。杜珩的一项工作是拓展和中国企业的合作,支持其研发HPV疫苗,并提高生产质量、降低生产成本、获得世界卫生组织预认证,最终提高中低收入国家的疫苗可及性。楚尔·豪森就曾在接受采访时表示,希望中国和印度等国家能够自己生产疫苗,以便在不久的将来,世界上所有适龄人群都可以接种疫苗。
按照规律,假以时日并结合适当的采购政策,疫苗在未来可能大幅降价。但若要说服政府用财政资金支持公众接种,还需要更多证据和耐心。
这是一笔复杂的经济账。杜珩在一席的演讲上回忆,她当时和宫颈癌防治专家讨论过这个问题:一边是35岁到45岁的妈妈辈女性,她们在排队等待宫颈癌筛查,因为她们更容易患病,需要在癌前病变或者癌早期帮她们发现疾病并治疗,尤其是在低资源地区,而筛查和治疗都需要费用;另外一边是十几岁的少女,她们排队打疫苗,为的是预防30年、40年以后得宫颈癌。
“那我是先去救妈妈们的命,还是先去预防女儿们三四十年以后的疾病?对我来说,我当然是要救急。”那位专家说。但也有医生强调,“自己年轻时一年看200个宫颈癌患者,现在一年看600个,我加班再多也看不过来,筛也筛不过来,必须打疫苗。”
倘若不采取强有力的干预措施,未来可能陷入恶性循环:“一本万利”的疫苗需要大量资金购买,但钱都被消耗在本可避免的治疗上。为了搞清楚最合乎成本效益的方案,杜珩开始寻找有能力和意愿的团队开展研究。
这并不容易。“现在国内的软科学研究团队其实比较少”,相比于热门的大健康、慢病和肿瘤,疫苗的经济学评价只是一个小众研究领域,需要研究者不追求发表,静下心推演。最终杜珩找到了国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院流行病学研究室主任赵方辉,支持她研究相关的数学模型。
如果说流行病学研究回答的是疾病在当下的情况,那么数学模型研究则是用于预测未来,2018年提出全球消除宫颈癌的目标后,赵方辉在日内瓦参加世卫组织的专家会,其中一项用于评估78个中低收入国家的宫颈癌防治预测研究深深触动了她,模型模拟不同干预强度下,未来几十年到上百年宫颈癌发病率的变化。中国因为人口基数大、情况复杂、社会变化太快,没有包含在模型之内。
但“中国的问题总得解决”。从日内瓦回国,赵方辉就告诉自己的博士生要开始这项研究,用本土数据自建模型回答几个关键问题:世卫组织说宫颈癌可以消除,那中国能不能消除、用什么办法消除、在什么时候消除、能否提前消除?
模型预测中国可以消除宫颈癌,但不行动永远是0
赵方辉1998年考入中国协和医科大学(现北京协和医学院),师从乔友林,开始研究宫颈癌。若将她的研究重点分为三部分,第一部分是通过全国多中心大范围调查,明确了中国的HPV感染和宫颈癌流行病学特点;第二部分探索适宜中国人群的宫颈癌筛查技术和HPV疫苗的临床评价研究;第三部分始于2018年,尝试建立中国公共卫生历史上第一个关于宫颈癌消除的数学模型,为政策制定提供依据。
建立这样一个模型,要整合过去30年积累的大量数据,包括HPV病毒的高危型别、中国的人口流动、城镇化进程、性行为年龄变化。但赵方辉职业生涯早期,这些数据在中国几乎都是空白。
1999年,还在读研的赵方辉加入了中国子宫颈癌筛查方法研究小组。团队的一个项目点在山西省长治市襄垣县,紧邻乔友林故乡,医疗资源薄弱、宫颈癌高发,患者不能及时发现疾病更谈不上系统治疗,当地宫颈癌死亡率相当于全国平均水平的8倍。20世纪70年代的全国全死因调查发现了很多类似的宫颈癌高发区,大多是较贫穷的农村地区。
这一年,赵方辉和同事成为一趟夜班大巴的常客,这比绿皮火车更高效,睡一觉就到了县城,清晨下车可以立即开始工作。这是中国第一次开展HPV病毒感染情况的大规模、系统性的人群流行病学调查,第一个难题是如何说服妇女们参加筛查。“妇女们觉得要检查下半身不好意思,有的说自己没病,还有的一听是免费,认为天上不会掉馅饼。”马骏飞是原襄垣县妇幼保健院副院长,其曾在接受媒体采访时谈到。
2003年3月,赵方辉(左三穿白大卦的女士)和同事一起开展HPV病毒感染情况的人群流行病学调查。
这样的状况到今天也不罕见,从城市到农村,从中原乡村到西北牧区,仍能见到这样的现象。中国社会的性观念正在悄然转变,但公开或私下谈论性相关的一切问题仍然讳莫如深——即使是一个需要治疗的病变器官。HPV病毒中的16、18两型毒株是导致宫颈癌的绝大部分原因。相较其他有明显生殖器疣(比如尖锐湿疣)的毒株,这两型毒株引发的病变十分隐秘,很多人在感染5至10年后才会出现症状,最明显的是下身出血,意味着癌变出现了。只有广泛提供免费的筛查服务,才有可能将疾病阻止在癌变之前。
打破沉默的方法也很一致:专家们留在当地反复做工作,熬过最初的观望期后,第一批愿意接受检查的妇女就会介绍来更多的人。乔友林多次向媒体提起襄垣县一位叫申翠兰的女性。她的母亲六十岁时下身流血,之后诊断为宫颈癌晚期,没有什么治疗几年后就去世了;她的大姐也是同样的经历,55岁去世,两件事在四年之内相继发生。1999年,经过医护人员反复动员,申翠兰才到项目点检查,结果是宫颈癌早期。在项目组专家章文华安排的免费手术后,她痊愈了。日后提起病逝的家人,她几次为母亲和大姐没有过的治疗机会而落泪。
“我曾经在山西襄垣、阳城等基层单位为很多农村妇女进行宫颈癌的筛查,看到得不幸罹患宫颈癌的妇女渴望治愈、求生的眼神,也看到农村妇女因为贫穷无钱治病的无奈。”乔友林在一篇文章中写道,“与此相对应的是,我国边远地区的医疗条件相对较差,癌前病变的早筛查能力有限;地域辽阔,妇女感染HPV后也很少能按照要求定期到医疗机构进行筛查。对人口分散的边远地区居民,特别是农村居民或牧民,实施理想而严格的定期筛查存在很大的现实难度。”
虽然彼时中国尚未引入HPV疫苗,早期的很多研究成为日后科研乃至政府决策的关键基础。比如,一项关于初次性行为的研究:社会能感知到初次性行为年龄在提前,但确切提前到了多少?2009年,赵方辉团队在全国21个地区启动调查,研究设计的很细致,调查结果明确显示,年轻一代的女性初始性行为年龄早于老一代;初中阶段在校生的性行为比例也很低,此后则出现分野。某种程度上,这一数据肯定会令不少人震惊,但调查反映出了客观现实的变化。
“你会发现非常的神奇,我觉得科学就是经得起验证的,只要设计好了,做流调肯定是能回答一个非常客观的现象。”赵方辉说。这些数据表明,若要大面积保护年轻一代女性免于HPV病毒困扰,必须在初中毕业之前完成疫苗接种,与世卫组织推荐的15岁之前接种相吻合。
性行为的变化使宫颈癌发病年龄逐步下降,发病率快速增高(当然这也与筛查量逐渐扩大有关,更多潜在患者被提前发现了),那么,公共卫生措施能在多大程度上带来改变?
经过多年的积累以及一年多的建模推算,2019年9月《柳叶刀·公共卫生》发表了赵方辉团队的论文。论文中给出预测:如果中国仅采用筛查的防控策略,到2100年,年龄标准化的宫颈癌发病率预计将增加到2015年的3倍。若中国从2020年开始优化策略(给95%的12岁女孩接种两剂二价HPV疫苗,并扩大成年女性宫颈癌筛查的覆盖人群),即使不增加预算,到2070年代就能消除宫颈癌。如果加大预算——城市增加为当前的2.55倍,农村增加为3.05倍,最大限度提高疫苗接种率和筛查覆盖率,消除宫颈癌的时间还将大幅提前。
截图自赵方辉团队论文,只要措施得力就可能消除宫颈癌。
几位受访专家都说,这篇论文是这系列研究中最关键的一篇,直接证明中国可以消除宫颈癌。“也说明不打疫苗治疗费用和发病率都降不下来,疫苗接种是必经之路。”杜珩说。
那段时间,赵方辉经常到相关政府部门汇报她的研究。为了让科学语言更好理解,她专门准备了一份PPT,核心是前面的几张图表,可以直观看到政策干预的效果。有一次赵方辉正在成都出差,接到电话连夜改签机票飞回北京,第二天上午就到了国家卫健委。一开始与会人士还担心疫苗那么贵,觉得这件事不可行,等听完赵方辉的介绍后大家都很受鼓舞——只要措施得当,5年的筛查就能看到浸润癌的治疗费用降低,15年就能看到疫苗的效果,曾经占比2/3以上的治疗费会缩减到1/4。
这也是赵方辉最忙的一段时间,她常年穿着一身职业套装,配上利落的披肩发,随时准备进入工作状态。她语速极快,声音清晰有逻辑。与干练并存的是她细腻的心思,在学术会议后,她会逐一感谢承担会务工作的学生,一个个报出大家的名字。随后几年,基于建模成果,她和同事陆续发表了一批研究,逐一回答多个细节但又重要的问题。
有领导在一次会议中提问:消除宫颈癌的进程能否再快点,能否在建国百年之际给国家献上一个健康大礼?“其实加速是可以,但前提是要加大防控力度。”赵方辉说,“模型预测了很好的效果,但永远不执行、永远不推动,结局肯定还是零。”按照她们的模型预测,如果2021年开始采取最大程度的干预措施,中国将在2047年实现消除宫颈癌的目标。那正好在建国百年之前。
采纳结合HPV疫苗接种和宫颈癌筛查的最优策略与维持现状的经济成本。
准格尔旗闯关
模型论文发表的2019年,HPV疫苗已上市13年,进入中国也有3年。此时,一、二线城市需求火爆一苗难求,中西部地区却少有供货。在缺乏公共资金支持的情况下,又一代女生即将错过最佳的接种年龄,她们可能要到十年后进入职场,才有钱为自己购买疫苗。
几年来,乔友林又做了各种尝试:有推进筛查的,也有与疫苗相关的,一些效果很好,一些没有了下文。让适龄女生都能免费打上疫苗的目标依然遥远。“疫苗终于引进来了,但我们发现光靠人大代表和政协委员的呼吁很难推动。每年开大会小会都在提这个事,眼看着一年年过去,五年、八年、十年都过去了,实在太让人着急了。”乔友林说,“从上往下推太难了,我就改变策略,学‘农村包围城市’至下而上推动人群健康。”
乔友林又想到了鄂尔多斯。现在HPV疫苗已在国内上市,疫苗进口不再是阻碍——只要说服政府财政出资即可。
乔友林和段仙芝在鄂尔多斯的宫颈癌筛查项目已经推进多年,2016年,鄂尔多斯就下定决心推出城乡全覆盖的适龄女性免费两癌筛查,只要是常住人口都能参加,比全国政策早了6年。每次有地方领导干部参与的讲课和培训,他们都会抓住时机宣讲疫苗的重要性。两人不同的风格影响他们的分工:段仙芝话不多,执行力强,熟悉本地的文化和人情;乔友林快速的语言极富感染力,擅长用故事给决策者讲解技术问题。很多次,都是段仙芝先和当地沟通初步想法,再由乔友林宣讲,最终争取到领导支持他们的方案。
这次乔友林又找到段仙芝帮忙联系鄂尔多斯卫健委,他想去拜访负责领导,陈述升级防控策略的必要性。2019年,时任鄂尔多斯卫健委主任王凯和妇幼健康科科长王淑云出差路过北京,乔友林也联系疫苗厂商,借机坐在一起共同讨论。
会上设置了三个议题,前两个是宫颈癌与乳腺癌筛查,第三个则是HPV疫苗。乔友林设想,鄂尔多斯市9个旗区全部为适龄女生免费接种,疫苗采购价企业让利一半政府出资一半。但王凯的谈判能力很强,直接要求降价三分之二,GSK也想跟踪真实世界数据,双方很快达成“买一送二”的创新方案,原本三针1800元直接降价到580元。对于常住人口两百余万、初高中女生总共五万人鄂尔多斯,接种总费用只需要三千万元,财政完全有能力承担。市政府和市人大也同意项目资金开绿灯。事情终于有了进展。
然而,时间迈进了2020年。2019年的最后一天,首个国产HPV疫苗获批,同日,武汉出现不明原因肺炎的消息不胫而走,国家卫健委派员到武汉调查,几周后全国进入抗疫时间,新冠病毒的紧迫性压过了HPV病毒。另一个变故是,国家还没有明确的政策指引,即使专家们反复解释HPV疫苗已经在全球使用十多年,安全性和有效性都有充分保障,市领导们还是顾虑重重:“北上广深都没做,鄂尔多斯先做风险太大”。
又在临门一脚之时戛然而止,乔友林很受打击。关键时刻,段仙芝帮乔友林找到了准格尔旗分管卫健委的副旗长张银银。她们相识多年,张银银听过很多次段仙芝的讲座,了解本地宫颈癌负担,也深知标准的三级防控策略。三个人的沟通“真诚而又顺畅”,他们一起分析免费疫苗接种怎么推进更合适,怎么才能做到示范效应。张银银支持在准格尔旗先行先试,甚至提出,将接种年龄从13~15周岁的初中生扩大到高中生。
从机制上说,这项工作涉及的教育和医疗条线都在张银银权限范围内,当时准格尔旗刚好在做民生实事项目,她可以抓住“关爱女生健康进校园”的机会推进项目。如今回想起来,段仙芝提到,张银银不仅是位女性官员,同时也是一个女儿的母亲,在女儿读大学第一年就让女儿接种了HPV疫苗。她对疫苗的重要性更能感同身受。
“她身高不到1米6,但魄力十足。我每次说到她我都很感动。”乔友林回忆,“她说:‘我主管卫生工作十多年,没能给孩子们提供这项服务,我觉得欠他们的。’她决定从初一打到高三全覆盖,要让孩子们知道家乡为他们做了最好的健康投资。这个决定让我特别感动。我觉得她就是好伟大。”
很长一段时间,乔友林都担心这次有担当的大胆举动,会影响张银银的职场发展。
准格尔旗女孩郝晔是中国第一位接种免费HPV疫苗的人,这是乔友林当时和她的合影。
4年爬坡40%
2020年8月1日,准格尔旗打下全国第一针免费HPV疫苗。这个“全国第一针”集齐了所有必备要素:财政局负责项目资金保障;疾控中心负责疫苗的采购和保存运输;教育局负责组织宣传动员工作;卫健委负责协调接种;大量基层医护人员很好执行了从宣传动员到接种的一系列工作。
准格尔旗最初的接种工作在低调下完成,怕节外生枝大家没有为这个等待十多年的时刻做任何宣传。即便这样,准格尔旗的消息还是很快传开了。2020年8月17日,国家卫健委旗下的《健康报》发了一篇百余字的消息,夹杂在医改和新冠疫情的报道中间。乔友林第一时间转发给团队伙伴:“这是国家级媒体的肯定,不仅是对我们工作的认可,更是向世界展示中国公共卫生成就的重要窗口。”
他很感谢这些报道,舆论的正面反馈让各方面都放心不少。到2020年12月,23个接种点打出了8300多人,准格尔旗的首针接种率上升到的84.6%,速度超出预期。12月底,鄂尔多斯市也发文启动免费接种项目。北方小城的突破在引发全国关注的同时必然引出一个问题:免费接种何时能推广至全国?当时乔友林曾向媒体谈到他的观察:当下难度仍大,但北京、深圳、厦门等大城市或可有所作为。
2020年8月1日,准格尔旗打下全国第一针免费HPV疫苗。
他言中了之后几年的走向。科学家们知道推广鄂尔多斯的做法需要各级政府支持,但苦于没有联系渠道。在时任国家癌症中心党委书记张勇的大力推动和多方支持下,2021年9月,由全国爱卫办牵头,会同国家卫生健康委相关司局、国家癌症中心以健康城市为抓手、以宫颈癌防治为重点启动健康城市建设项目,核心是推进宫颈癌三级预防措施,包括HPV疫苗接种,宫颈癌和癌前病变筛查以及有效的治疗手段。这种国家试点项目给地方创新提供了窗口,让推广疫苗有了直接政策依据。乔友林回忆,项目原计划10个城市试点,很快收到30多个城市报名,最终选择了15个城市。
“这个关键机制既是创新,也是政治智慧。一方面允许地方先行先试,另一方面在地区间形成惠民政策的良性竞争。这不仅是卫生部门的专项工作,更成为各地主政官员民生工作的主要关注。”杜珩说。
此后两三年里,每隔一段时间就有城市宣布推出免费接种计划。2021年,试点城市济南宣布启动HPV疫苗接种民生项目;2021年11月,成都宣布启动HPV疫苗接种民生项目;2021年12月,连云港宣布启动。到了2022年,广东、海南、福建三个省更是全省推进。业内人士观察到,早期出政策的城市各有特点,有的是因为以往相对弱势的妇幼健康部门全力推动,有的是因为本地有企业生产HPV疫苗,决策模式并无规律可续。先行的地区收获了好的口碑,产生示范效应后更多地区开始跟进。
2024年,国家卫健委在一次发布会上总结,从2021年起,广东、海南、福建、江苏、江西、重庆、西藏、浙江、山东、湖北、广西等11个省份,郑州、鄂尔多斯、成都等城市已将接种HPV疫苗纳入了政府为民办实事的项目,通过财政购买服务、定额补助等方式,为本地区13-14岁的适龄女孩提供免费的接种HPV疫苗服务。HPV疫苗免费接种政策,已覆盖全国约40%的适龄女孩。
这个消息冲上了当天的热搜。这当然是个好现象,但请注意,这组数据同样意味着,中国仍有60%的适龄女孩未被免费接种政策所覆盖。“为什么几乎所有国家的免疫项目都是国家负责,而不是地方?主要就是为了保证疫苗接种的公平性。”南方科技大学公共卫生与应急管理学院教授、中华预防医学会副会长冯子健在去年的一次活动上说,“只有中央财政承担纳入免疫规划的经费,才能保证不论穷富、不论地区的社会经济条件,每一个孩子都能平等、公平获得预防接种服务。”(详见:国家免疫规划扩围在即,哪些疫苗纳入?如何让疫苗接种更公平)
几年下来,国内的HPV疫苗接种率已经呈现出显著的地区和人群差异。一篇来自甘肃疾控和甘肃中医药大学的论文显示,甘肃省9~45岁女性首剂HPV疫苗接种率仅为2.02%,远低于上海(7%)、浙江省(4.68%)等中国沿海较发达城市。另一份由中疾控发表在“China CDC Weekly”的数据更能体现全国之差距。基于对中国免疫规划信息系统电子接种登记数据的估算,2022年,中国9-14岁人群第一剂HPV疫苗的覆盖率仅4%,在9-45岁七个年龄组中居于最末位。其中,东部地区疫苗覆盖率最高,北京首针HPV疫苗接种率达25.40%,上海为20.99%,新疆、青海、甘肃、西藏和贵州五省份则均低于5%。
国家免疫规划,这个“终极答案”仍然没能破题。
“纳入国家免疫规划是(疫苗政策中)最难的一步,但我们要推的就是免疫规划,它是政府给老百姓提供的最基本保障,穷人可以接种,富人也可以接种,这是国家应该做的事情。也可充分体现国家卫生服务的可及性和健康公平性。”乔友林去年接受采访时说,“已经这么多年了,再不纳入真的就说不过去了。”
帮财政找钱
免疫规划这个概念源于1974年的世界卫生大会,全球根除天花的行动取得阶段性进展,让疫苗的核心作用得到了认可。有感于此,世界卫生组织建议各国设立免疫规划制度,由国家出资购买疫苗,确保所有儿童都能接种。中国在1978年建立了国家免疫规划(当时称为“计划免疫”),是世界上发起免疫规划项目最早、覆盖规模最大的国家之一。最后一次扩容定格在2007年,甲肝、流脑、乙脑等多种疫苗一次性纳入国家免疫规划,免疫规划的疫苗从6种扩大达到了14种疫苗预防15种疾病。
到2019年讨论HPV时,中国的国家免疫规划已经12年没有再进行任何实质性新疫苗的扩容,整个体系还维持着2007年确定的预防15种疾病的格局,甚至落后于一些有国际援助资金支持的中低收入国家。彼时,中国已经建立了一套全新的疫苗决策体系,用于审查免疫规划的相关问题。大规模使用一款疫苗涉及诸多要求:必须确保安全有效、供应链要可靠稳定、财政资金使用要有效率,由于疫苗产品涉及众多相关方,更需要相对独立、客观、公正的评判。有别于以往自上而下、压力传导的决策模式,理想情况下,这套新体系由专业人士担任把关人的角色,推动动态纳入新上市的疫苗。但实操中纳入新疫苗的目标一直未能破题。(详见:国家免疫规划待扩容:出生人口减少后公众能有更多免费疫苗吗)
这背后有很多需要跨过多个实际难题,比如财政是否愿意出钱、是否有稳定的货源、价格足够有性价比,以及是否会优先考虑流感、水痘等当时呼声更高的疫苗。刚刚在国内获批上市三年的HPV疫苗价格高昂,很难奢望得到政策关注。
但到2023年时,情况已然生变。2023年开年,国务院10个部门联合发布了《加速消除宫颈癌行动计划(2023—2030年)》。文件出台的一个背景是“积极响应世界卫生组织提出的加速消除宫颈癌全球战略”。文件专门提出,要促进HPV疫苗接种,到2025年,试点推广适龄女孩HPV疫苗接种服务,探索多种渠道支持资源不足地区适龄女孩接种。政策文件留出了探索空间,但并未明确免疫规划是否调整。
在决策体系之外,公众对国家政策的期待也在升温。北京大学社会化媒体研究中心负责疫苗传播倡导项目的石文静注意到,那段时间,无论是全国两会期间代表委员的相关建议,还是最新的科研成果都会登上热搜。学界内部,也开始大量讨论调整国家免疫规划的可能。
但在当时,一个无法回避也颇受业内关注的焦点就是财政的态度。国家免疫规划的疫苗和注射器购置费用主要由中央财政承担,接种服务等工作经费由各级地方财政承担。这种情况下,对免疫规划的讨论总是会被引向钱的问题。“主要依靠财政补贴的方式,也就决定整体投入的大幅提升受到限制,造成很难把一些造价更高、价格更贵的新疫苗,及时纳入免疫规划目录。单纯依靠财政扩容免疫规划的空间非常有限。”一位国家级政策研究机构的研究人员在近期的一场论坛上谈道。
学界也找出了一些可能的方案,试图展示给决策者。一个行之有效的思路是,随着出生人口急剧减少,免疫规划的目标人群从2016年的1883万人骤减到2022年的956万人,未使用的资金积累下来,可考虑将之重新分配用于增加疫苗种类。另一种思路是调整筹资结构,参考国际上大多数国家采用的混合支付方式,通过统筹财政、医疗保险、商业保险、慈善捐赠等多元化渠道为疫苗筹资,同时借助市场机制以量换价促使疫苗大幅降价。
部分方案也确实就是之后的走向。继厦门万泰后,云南沃森的2价HPV疫苗在2022年获批上市,国内市场正式形成了两家国产厂商供货的局面。地方的大规模采购加之市场竞争产生了“以量换价”的效果,原本昂贵的HPV疫苗价格一路下跌。2022年,万泰生物中标广东省民生工程时的价格还要329元/支,到2024年8月的山东采购时,沃森开出了27.5元/支的低价,被媒体形容为“不足一杯奶茶钱”。采购成本的大幅降低令疾控系统都感到惊讶。
而后,“一苗难求”的故事转向另一个方向。几年下来,补种HPV疫苗的需求逐渐得到释放,市场降温让曾经将大量疫苗调往中国的外企,开始转回其他地区。HPV疫苗不再是市场上的明星产品,在内部和公开的交流中,疫苗厂商开始表态支持进入免疫规划。这块拼图即将完成。
最后的等待
在公费接种HPV疫苗一事上,2020年的鄂尔多斯是突破性进展,但也只是一小步。
等待国家免疫规划的日子漫长又平静。乔友林的重心转回宫颈癌筛查项目,受限于检测技术,开展多年的农村两癌筛查项目效果一直不太理想,而技术迭代让新的高质量筛查方案成本大降,他依然关注公平问题,要推动新技术在低资源地区的应用。
段仙芝则保持着一名退休临床医生的节奏:定期飞回老家,为当地患者做手术。
杜珩开始支持各地疾控部门间的交流,每个地区的尝试背后有无数繁杂的细节,如何说服政府领导支持,如何规划接种方案,如何组织接种,需要有渠道让各地之间分享经验。她的另一项工作是支持中国的疫苗企业进入国际市场,满足中低收入国家的免疫接种需求。
要实现2030年消除宫颈癌的目标,许多中低收入国家高度依赖外部支持疫苗,在这个涉及5000万支疫苗的分配体系中,Gavi等国际机构从发达国家与私人基金会筹资,采购合格的产品并分发给有需要的国家。“从2013年、2014年的时候,盖茨基金会就在寻找国际大厂以外的供应商,解决健康不公平的问题——有钱的国家、有钱的人群可以打到疫苗,但在疾病高负担地区反而不可及。”杜珩说。
国际市场需要平价、高质量、供货稳定的疫苗产品,中国厂商被给予厚望。但进入国际采购还需要拿到世卫组织预认证(PQ)作为敲门砖,这涉及一系列复杂且严格的质量、生产和监管标准以确保产品的安全性和有效性,没有经验的企业会走不少弯路。在盖茨基金会和合作伙伴们的支持下,万泰与沃森相继于2021年和2024年通过了预认证。按照此前的协议,万泰开始以低价为全球供应疫苗,沃森还在补充更多临床研究数据。
2021年-2025年上半年的这段时间里,陆续有地区推出了不同方案的免费HPV疫苗政策,更多的地区也开始观望乃至跟进。但地方的先行先试,毕竟不能替代对国家免疫规划的期待。石文静察觉到,最开始媒体还乐于报道新出台政策的城市,后来便“习以为常”不再深入跟进,关注免疫规划议题的记者换了几拨,一些早期的伙伴已经离开新闻业了。她自己在等待中也度过了一段特别焦虑的时间,但每次和这些熟悉的专家开完会,都能让她对这事儿的信心又多一些。“比如像赵老师、乔老师、杜珩老师还有像段老师他们,真的非常鼓舞人,会觉得这事确实是能成的,会没有那么焦虑。”她说。
在等待中,时间来到了2025年。
和历史欠债赛跑
从2024年底,业内开始流传HPV疫苗有望纳入国家免疫规划、疾控正和财政商讨方案的传闻。起初这个传闻看起来很遥远,等到了2025年,公开和私下的渠道里都传来了更多信息,事情看起来真的有眉目了。
4月19日,2025年疫苗与健康大会在武汉举行。以往类似的会议,疾控系统的官员更多是从技术层面讨论疫苗,但这天却一反常态主动谈到了政策问题。国家疾控局局长沈洪兵发言时说,未来将动态调整优化国家免疫规划策略,按照统筹规划、动态调整、分步实施的原则优化。其中一个方向是研究新增疫苗的种类,国际普遍共识的、疾病负担重、成本效益高、疫苗产能满足需求、财政可负担的,要尽快增加进来。
这是几年来官方对免疫规划即将扩围新疫苗最直接的信号。HPV疫苗几乎满足了所有前提条件:有两家国产厂家生产供货充足、价格低廉符合经济效益,且“HPV感染所致疾病治疗支出成本远超接种疫苗的预防成本”。石文静那天和几名记者就在现场,谁也没想到一次学术会议会公布如此重磅的政策消息。消息很快就在业内传开了,很多专家老师都在朋友圈转发了新闻。
再之后就是9月11日的“措手不及”。沈洪兵突然在国新办发布会上宣布:“今年国家还将推出面向适龄女生的HPV疫苗接种服务,并将HPV疫苗纳入国家免疫规划。”
有人将之形容为“大礼包”,也有人认为这是一份应有的公共责任。此前曾有研究预测,HPV疫苗的延迟接种已经影响了数以千万的女孩,她们中的一部分将直面宫颈癌的风险。现在随着HPV疫苗纳入国家免疫规划,未来呈现出另一种可能:中国有望在未来几十年内彻底消除宫颈癌,数以百万的女性将免于宫颈癌的困扰,人们不再因此而死亡。
这不仅是统计数据的稳中向好。正如世卫组织西太区主任Saia Ma'u Piukala博士在今年6月的一次演讲中所说:“宫颈癌每年夺走全球超过35万名女性的生命。她们不仅仅是数字。她们是母亲、女儿、姐妹和朋友。她们是我们家庭和社区的核心……这种痛苦可以避免,我们拥有工具,我们不是等待科学进展,而是等待行动。”
不过,现在还没到“干杯”的时候。将HPV疫苗纳入国家免疫规划只是终结宫颈癌的开始,免费也不能解决所有问题:如何说服适龄女生接种确保接种率达标?如何为最边远的乡村供给产品?如何做好接种服务?如何为错过接种机会的女性提供补救措施?更关键的是,继乙肝疫苗和HPV疫苗之后,如何将下一款疫苗及时、公平提供给有需要的公民?
如果从这个学期开始接种,疫苗能保护的大概是即将步入中学的女生们,而从大范围预防到观察到宫颈癌发病率降低还需要15~20年的时间。“那么多妇女没能赶上最佳接种时机,对于那些没有能力开展筛查的国家来说,只能接受这20年间妇女健康付出的代价。但我们中国等不起。”乔友林说,“张银银的做法给了我很大启发,我认为应该像鄂尔多斯那样,补种到30岁,把这个历史欠账补上。”
致谢名单
回顾HPV疫苗的19年历程——2006年研发上市、2016年获批进入中国、2025年纳入国家免疫规划——我们问了受访者们一个相似的问题:你认为推动政策更新的过程里,最关键的一批人都有谁?
迄今为止,很多高层决策细节都未公开,我们仍未知道在停滞多年后,国家免疫规划为何于2025年底重启更新。但回过头看,政策变化并非从天而降,过去三十年,正是这些普通人的不断努力一步步促成了今天的成果。
赵方辉提到了国家部委下属业务司局或事业单位的负责人,有力支持了地方的试点和扩围。她还提到了永远保持热情的乔友林。他们认识快三十年了,赵方辉说乔友林总有天马行空的想法——虽然有的时候会被调侃不切实际,但他依然会帮大家积极地想办法或排解压力,“有时他其实只是给你把火,给你燃起希望,让你再想办法克服困难。”
段仙芝给了三个宽泛的答案:第一是政府内部带头决策的人;第二是像乔友林这样的学者,了解各方情况、做事完美周到;第三是鄂尔多斯当地的工作人员,“我们一块儿工作起来,就能圆满的完成这些任务”。
杜珩提名了上面的所有人:最早是乔友林、赵方辉、段仙芝等宫颈癌防控领域的专家,以及跟进支持的疾控系统的专家与公共卫生研究领域的诸多学者,还有各地纷纷响应的地方官员们,等等。她还提到了那些让这一议题能被看到听到的人。
被提名最多次的乔友林很谦虚。他说自己是“点火者”,这不是鲁莽的放火,而是通过算账告诉主政者怎么做更合适,让他们觉得合算,点燃他们心里的火。
他还说到特别需要感谢张银银。“张银银真的是让我感动的人,我们俩可以说是豁出去了,我作为科学家做这件事问心无愧,但我真的担心会影响她的前途和发展,有很长一段时间她都不敢接受记者采访。”乔友林说,“她不仅全力支持这项工作,还冒着风险坚持推进,这实在难得。”
这位蒙古族女性官员,2021年7月卸任准格尔旗副旗长,而后调任鄂尔多斯市成吉思汗陵旅游区管理委员会主任。几个月后,再次履新鄂尔多斯市发展和改革委员会副主任、鄂尔多斯市粮食和物资储备局局长。看到她最终调任发改委,乔友林悬着的心才算放下。
在不久前的一次活动上,乔友林终于见到2020年首发准格尔旗报道的《健康报》编辑。听到对方的名字后,乔友林转过身笑着说“我一直期待着这一天”。
源自段仙芝的回忆录《我们一起面对:关于HPV与战胜宫颈癌的故事》。书中写道,图上是妇科肿瘤及宫颈癌防治领域前赴后继的前辈们和同事们,这里展现的篇幅有限,他们代表着一个群体。
采写:南都N视频记者宋承翰 发自北京
(感谢所有为本报道提供帮助的人士。部分内容参考人物杂志、财新周刊、盖茨基金会公众号、新京报、乐天行动派、健康报、每日人物、新华网、澎湃新闻、界面新闻、经济观察报相关报道)
编辑:梁建忠