在美国学界政界争论多日后，硫酸羟氯喹治疗新冠肺炎的3期临床试验终于要开始了。4月22日，诺华制药注册了该药的临床试验，将通过对444名患者的随机、双盲、多中心研究验证其有效性和安全性。

作为治疗疟疾的老药，磷酸氯喹（下称氯喹）和硫酸羟氯喹（下称羟氯喹）展现出对新冠肺炎潜在的疗效后立即引发关注，目前已被多国批准用于治疗新冠肺炎。

全球对氯喹和羟氯喹的需求已然大涨，部分原料药价格上涨5~6倍。但其对心脏等器官的潜在毒性引发关注，如何安全有效使用尚待业界明确。

重庆市长寿经开区的重庆康乐制药有限公司，工作人员在磷酸氯喹生产车间内作业。    新华社记者 王全超 摄

当地时间4月22日，诺华制药在临床研究数据库（ClinicalTrials）发布了羟氯喹治疗新冠肺炎的3期临床试验注册信息。试验将采取多中心、随机、双盲的模式，评估采用羟氯喹单一疗法和阿奇霉素联合疗法中重度新冠肺炎病患者的安全性和有效性。

这项试验预计在4月30日开始，7月21日结束，预计入组444人。

据诺华介绍，这项大型临床试验将在美国十数家研究中心进行。该受试患者将被随机分为三组。第一组接受羟氯喹治疗。第二组接受羟氯喹联合阿奇霉素治疗，这是一种抗生素疗法。第三组接受安慰剂。

诺华称，所有治疗组的患者均接受新冠肺炎标准治疗。研究人员将几个月的工作压缩到几周来设计这项大型临床试验，为应对新冠肺炎治疗的需求做出了快速响应。

羟氯喹是一种抗疟药物，并可用于在红斑狼疮与风湿病。资料显示，中国的羟氯喹供应曾长期依赖进口，直至2002年，国内制剂方才上市。国家药监局药品数据库显示，除原研药外，目前国内厂商仅有上海中西制药有限公司拿到羟氯喹的生产批文。

提到羟氯喹就绕不开其姊妹药“氯喹”。因在体外试验中展现出对SARS病毒的作用，并在小样本的临床试验中展现出对新冠肺炎的治疗作用，两种药物引发关注。作为“老药新用”的一部分，氯喹和羟氯喹已在多国获批治疗新冠肺炎。

氯喹和羟氯喹皆是氯喹类药物，作用机制相似。从化学式看，羟氯喹在氯喹的基础上添加了羟基。在适用症上，氯喹主要用于治疗恶性疟疾、间日疟、三日疟、肠外阿米巴病等。因羟氯喹的副作用略低于氯喹，也被用于治疗红斑狼疮等免疫系统疾病，也因此得到大面积推广。

与外国多采用羟氯喹治疗新冠肺炎不同，国内则将氯喹纳入了临床方案，也有部分国内团队采取羟氯喹治疗患者。3月末，美国食药监局（FDA）以紧急使用授权（EUA）的形式，批准氯喹和羟氯喹治疗新冠肺炎。美国总统特朗普更是两款药物的拥趸，多次在白宫新闻发布会上推荐。

不过，羟氯喹和氯喹在临床应用中出现的不良反应引人担忧：过量服用此类抗疟药物可能致死。在治疗新冠肺炎时，两款药物的安全剂量有待进一步明确，有效性也缺乏大样本的临床试验验证，美国学界因此屡次质疑特朗普。这也是诺华紧急开展羟氯喹3期临床试验的原因。

“我们认识到，关于羟氯喹是否对新冠肺炎患者有益，回答这一科学问题非常重要。因此我们迅速行动，通过进行一项随机、双盲、安慰剂对照研究来解答这个问题。” 诺华全球药品开发负责人兼首席医学官蔡正华（John Tsai）说。

就在众人争议氯喹和羟氯喹是否安全有效时，其原料药的市场需求早已引爆。

4月8日，工业和信息化部消费品工业司副司长曹学军在新闻发布会上透露，今年一季度原料药实际出口量较去年减少了20%左右，但与治疗新冠肺炎相关的原料药，实现了逆市增长。

曹学军称，中国硫酸羟氯喹全年产量100吨，今年一季度出口量已超过去年全年水平。

原料药主要指用于制造药剂的“活性药用成分”，加工成药物制剂后，才可临床使用。国家药监局药品查询系统显示，国内有6家厂商拥有羟氯喹原料药的生产批文，包括上海中西三维药业有限公司、武汉武药制药有限公司、重庆康乐制药有限公司等。

有业内人士告诉南都，因为国内基本不再出现疟疾患者，国家只会定期采购储备氯喹“以防外一”，国际需求则主要来自印度、非洲，“所以之前的用量并不大，特别是中国基本不用。”相比之下，因为红斑狼疮要终身服药，新冠疫情发生前，羟氯喹就已有较大的全球需求。

在对新冠肺炎表现出潜在的疗效后，两款药品需求大增。

“因为国际需求突增，现在原材料也非常紧缺，原料药也就涨价了。”某原料药生产企业的销售人员告诉南都，从3月中上旬开始，国际上对羟氯喹原料药的需求开始增加，目前价格已上涨至原来的5~6倍，氯喹原料药价格也上涨了3倍。

除了需求增加，原料药价格上涨与更前端的起始物料价格上涨有关。前述销售人员称，氯喹和羟氯喹原料药的部分起始物料价格上涨了4~5倍。

4月初，印度禁止羟氯喹药物及其有效成分的出口，而印度是世界上最大的羟氯喹生产国。经多国施压后，4月7日，印度部分放宽了出口限制。

“印度一开始限制有效成分出口，导致我们这边压力非常大，大家都趋之若就。”前述销售人员称，供应最紧张时，该公司只得限制每个国家的购买量，以保证各国“都能拿到一定数量。”随着印度放松出口管制，目前情况已有所缓解。

这名销售人员介绍，目前国际需求主要为羟氯喹，氯喹相对较少。但随着价格上涨，一些原本采购羟氯喹的国家转而寻求购买氯喹，这也在一定程度上缓解了对羟氯喹的需求。她还透露，目前国内已有企业准备自行生产相关起始物料。

谈及价格何时能恢复正常，这名销售人员认为，仍要看印度的情况。“印度是全球第三大市场，也是主要生产国，疫情之前就存了很多物料，如果完全放开出口，价格肯定会回落。”

需求之下，氯喹类药物的安全性、有效性则尚待业界进一步明确。

早在1月末，中国科学院武汉病毒研究所与军事医学科学院毒物药物研究所就联合发现，氯喹在细胞层面对新冠病毒有一定抑制作用。

科技部生物中心副主任孙燕荣在新闻发布会上透露，科研攻关组曾组织北京、广东和湖南几省十余家医院联合开展关于磷酸氯喹对于新冠肺炎治疗的安全性和有效性评价。

她表示，专家认为该药是一个上市多年的老药，用于广泛人群治疗的安全性是可控的。基于当前临床救治的迫切需求，应当尽快将磷酸氯喹纳入到新一版的诊疗指南，扩大临床试用范围。2月18日，磷酸氯喹纳入中国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》，用于轻型、普通型患者的抗病毒治疗。

在当时，新冠肺炎疫情尚没有引起世界足够的重视。随着疫情扩散，国外也开展了对氯喹类药物的再研究。

3月20日，法国艾克斯-马赛大学的研究团队在国际抗微生物化学治疗学会（ISAC）的官方期刊《IJAA》在线发表论文称，经单一羟氯喹治疗（硫酸羟氯喹，200mg/次，一日3次）6天后，70%的新冠肺炎患者体内的病毒载量明显下降；6例羟氯喹/阿奇霉素联合治疗的患者核酸检测全部转阴。

该结果一经发布就引发轰动，特朗普多次力挺，美国多地也出现对羟氯喹的哄抢。不过，这篇论文很快就被业界质疑：并非双盲随机对照试验，患者情况不一，样本量也较小。4月3日，ISCA发表声明，认为该论文没有达到标准，特别是纳入临床试验志愿者的标准、通过分组治疗确保患者安全方面缺乏明确的解释。

不同的研究也在得出相反的结论。上海市公共卫生临床中心感染与免疫科发表的一篇论文称，标准剂量的硫酸羟氯喹（400 mg，1 次/d）治疗并未显示出具有改善患者症状、加速病毒学抑制等方面的临床效果。

不过作者也坦言，该研究的对照组良好，随着时间推移受试者的病情逐渐减轻，可能存在“天花板效应”。“更提醒我们，开展随机对照临床研究的重要性。如果开展单臂研究，而以历史数据作为对照，则可能得到假阳性结果（即发现某些药物有效）。”

中国16家医院联合开展的对照试验也显示，标准护理+羟氯喹治疗的患者与只接受标准护理的患者相比，在4、7、10、14天转阴率相似，28天总转阴率无差异。

就在有效性证据不足时，氯喹类药物的安全性也引起争议。在巴西进行的一项小型2期临床试验中，有11名患者不幸死于心律失常或心肌损伤。研究表明，大剂量氯喹治疗新冠肺炎患者可能是危险的，尤其是与抗生素阿奇霉素或其他药物联用时。目前该试验已被叫停。

美国退伍军人健康管理局医疗中心对368例患者的分析显示，服用羟氯喹的患者更容易死亡或需要机械通气。研究者分析，死亡可能归因于该药物对非呼吸性重要器官的作用。

作为使用多年的老药，氯喹的不良反应早已明确：可能导致服用者头晕、恶心、呕吐等，过量服用（2~4g左右，通常用量在0.25~1g左右）可能引发继发性心律失常而致死。

“氯喹的心血管不良反应需要重视，即使无心脏病史患者也需慎重使用，要注意患者的过敏史，剂量个体化，小剂量谨慎用药。”有学者警告。

中国也曾调整对氯喹的用量。第六版诊疗方案发布不久后，2月21日，湖北卫健委发布《关于严密观察磷酸氯喹使用不良反应的通知》。

通知称，据中国科学院武汉病毒所通报，磷酸氯喹在成人中的致死剂量是2～4g，而且是急性致死。要求各定点医疗机构在使用该药物治疗过程中进行严密观察，出现严重不良反应的个案信息需及时报告。

随后，国家卫健委也发文调整磷酸氯喹用量：磷酸氯喹用于新冠肺炎治疗适用于18岁～65岁成人。体重50kg以上者每次500mg、每日2次，疗程7天；体重50kg及以下者第1、2天每次500mg、每日2次，第3～7天每次500mg、每日1次，疗程7天（注：原为成人500mg，每日2次，疗程不超过10天）。

Covid-19是一种新发传染病，目前尚无特效药。为紧急救治患者，氯喹和羟氯喹已被各地用于治疗新冠肺炎。

正在进行羟氯喹临床试验的范德比尔特大学的急诊医师韦斯利·塞尔夫在接受《科学》采访时表示，某些情况下媒体说这看起来是一种安全的药物时，这是对的。但是，谈及可能治疗数百万患者时，即使罕见的副作用也变得非常重要。

采写：南都记者 宋承翰 实习生 王森 发自北京

编辑：吴斌

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宋承翰

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